MyD88 je osrednja signalna molekula prirojenega imunskega odziva, ki posreduje signaliziranje preko Tollu-podobnih receptorjev in receptorjev IL-1R. MyD88 je uravnan na več nivojih. Mutacije v domeni TIR MyD88 so povezane z limfomom DLBCL. Dimerizacija domen TIR MyD88 je omejujoči korak pri nastanku kompleksa Myddosom, ki je odgovoren za iniciacijo signaliziranja. Raziskave proteinov z domenami TIR ter in mutacij pri B-celičnem limfomu omogočajo nova spoznanja molekularnega mehanizma signaliziranja. MyD88 je zgrajen iz domene smrti (DD) in domene TIR, ki sta povezani z intermediarno domeno, ki igra vlogo pri interakciji s kinazami v nadaljnji signalizaciji. Poleg že prej odkritih regulatornih mehanizmov MyD88, smo odkrili, da kaspaza-1 lahko cepi MyD88 znotraj intermediarne domene in tako negativno vpliva na signalizacijo preko MyD88. Dodatno smo odkrili, da se MyD88 in ostale komponente Myddosoma nahajajo v ekstracelularnih veziklih (EV) celic, ki konstitutivno izražajo MyD88. EV lahko Myddosom prenesejo v tarčne celice in tam sprožijo aktivacijo signalizacije. Oblika MyD88 povezana z DLBL in Waldenstromovo makroglobulinemijo se nahaja v EV, kar predstavlja nov tip prenosa vnetnih faktorjev, ki tako sodelujejo pri oblikovanju tumorskega mikrookolja. Nove lastnosti MyD88 širijo naše znanje molekularnega mehanizma signaliziranja in odpirajo nove možnosti za razvoj terapevtikov.
B.04 Vabljeno predavanje
COBISS.SI-ID: 6147354MyD88 je osrednja signalna molekula prirojenega imunskega odziva, ki posreduje signaliziranje preko Tollu-podobnih receptorjev in receptorjev IL-1R. MyD88 je uravnan na več nivojih. Mutacije v domeni TIR MyD88, ki sprožijo njegovo konstitutivno aktivacijo, so povezane z limfomom DLBCL. Raziskave proteinov z domenami TIR ter in mutacij pri B-celičnem limfomu omogočajo nova spoznanja molekularnega mehanizma signaliziranja. MyD88 je zgrajen iz domene smrti (DD) in domene TIR, ki sta povezani z intermediarno domeno, ki igra vlogo pri interakciji s kinazami v nadaljnji signalizaciji. Odkrili smo odkrili, da kaspaza-1 lahko cepi MyD88 znotraj intermediarne domene in tako negativno vpliva na signalizacijo preko MyD88. Dodatno smo odkrili, da se MyD88 in ostale komponente Myddosoma lahko med celicami prenašajo s pomočjo ekstracelularnih veziklov (EV) celic, ki konstitutivno izražajo MyD88. EV lahko Myddosom prenesejo v tarčne celice in tam sprožijo aktivacijo signalizacije. MyD88L265P povezan z DLBL in Waldenstromovo makroglobulinemijo se nahaja v EV, kar predstavlja nov tip prenosa vnetnih faktorjev, ki tako sodelujejo pri oblikovanju tumorskega mikrookolja. Nove lastnosti MyD88 širijo naše znanje molekularnega mehanizma signaliziranja in odpirajo nove možnosti za razvoj terapevtikov.
B.04 Vabljeno predavanje
COBISS.SI-ID: 6299418MyD88 je osrednji mediator prirojenega imunskega sistema, čigar pomanjkanje vodi v občutljivost na okužbe, medtem ko povečana avtoaktivacija vodi v konstitutivno aktivnost celic opaženo pri Waldenstromovi makroglobulinemiji (WM). Pokazali smo že, da je avtoaktivacija posledica povečane oligomerizacije zaradi točkovne mutacije L265P v domeni TIR MyD88. Razumevanje regulacije MyD88 je zato zelo pomembno za večje število fizioloških procesov. Večina receptorjev TLR aktivira signalno pot preko MyD88 ter vodi v sintezo proinflamatornih citokinov, kot so TNFalfa, IL-6 ter IL-1 beta. Za IL-1beta je bila v zadnjem času pokazana vpletenost v patologijo bolezni, kot so ateroskleroza, artritis, Chronova bolezen, rak ter diabetes. Nastanek zrelega IL-1beta je natančno uravnan, saj potrebuje dva signala, prvega preko aktivacije receptorjev TLR, kar vodi do nastanka pro oblike ter drugega, kjer aktivaciji receptorjev NLR sledi oligomerizacija inflamasoma ter aktivacija kaspaze-1, ki je odgovorna za cepitev pro oblike v zrel IL-1beta. Natančno uravnavanje imunskega sistema je omogočeno preko negativnih povratnih zank. Pokazali smo, da aktivacija inflamasoma negativno vpliva na signalizacijo receptorjev TLR. Od inflamasoma odvisna kaspaza-1 cepi MyD88 in tvori kratek C-terminalni fragment, ki deluje inhibitorno na signalizacijo TLR. Naši rezultati kažejo, da aktivacija inflamasoma v makrofagih diferenciranih iz celic THP-1 zniža količino od MyD88-odvisnih citokinov TNFalfa in IL-6 zaradi cepitve MyD88. Zanimalo nas je, ali je cepljen MyD88 prisoten pri boleznih s konstitutivno celično aktivacijo. Zaznali smo cepljen MyD88 v WM liniji MWCL1, kjer smo pokazali tudi večje izražanje kaspaz v primerjavi z izražanjem v B limfocitih. Predpostavljamo, da je aktivacija kaspaz odgovorna za cepitev MyD88, saj dodatek pankaspaznih inhibitorjev poveča količino TNFalfa in IL-6. Nadaljnje delo bo pokazalo pomen tega odkritja v diagnostiki ali zdravljenju WM.
B.04 Vabljeno predavanje
COBISS.SI-ID: 6042650