V članku je predstavljen pregled najnovejših metod za preučevanje kompleksnih bioloških sistemov, ki temeljijo na metodah s področja mrežnih znanosti. Posebna pozornost je namenjena ekstrahiranju vzorcev funkcionalne povezanosti v večceličnih sistemih, s poudarkom na populaciji celic beta v Langerhansovih otočkih, ki izločajo inzulin. Opis vzorcev medcelične povezanosti z mrežnimi metodami ne vodi le do razkritja dejstva, da odražajo mreže celic beta številne arhitekturne podobnosti z drugimi realnimi mrežami, kot so lastnost malega sveta, heterogenost in modularnost, pač pa vodi tudi do novih spoznanj med zvezo metabolne aktivnosti celic in uravnavanje njihove kolektivne dinamike. V članku je velik pomen posvečen opisu razvoja novega področja večplastnih mrež, ki izkazuje velik metodološki potencial za opis in raziskave kompleksne organizacije dinamike v tkivih, tako v fizioloških kakor tudi v patofizioloških pogojih.
COBISS.SI-ID: 512746040
Koordinirano delovanje celic beta v pankreasnih otočkih je zagotovljeno s strani oscilatornih sprememb membranskega potenciala in sledečih sprememb v koncentraciji citoplazemskega kalcija. Junkcijske medcelične vrzeli zagotavljajo prenos informacij med celicami znotraj otočkov, kar omogoča usklajeno delovanje tega kompleksnega sincicija, ki ga tvorijo heterogene in intrinzično nelinearne celice. Za preučevanje prostorsko časovne kalcijeve dinamike znotraj sincicija smo se poslužili izdelave večceličnega matematičnega modela in visokoločljivostne konfokalne mikroskopije. Rezultati našega modela dobro sovpadajo z eksperimentalnimi meritvami, v kolikor upoštevamo znatno stopnjo heterogenost celic in medcelične sklopitve. Izkaže se, da prvih nekaj minut po stimulaciji, porazdelitev velikosti kalcijevih valov sledi potenčni funkciji, kar implicira kritično dinamiko. Za tem pa se dinamika kvalitativno spremeni, tako da beležimo večje število globalnih kalcijevih valov, kar je odraz superkritičnosti. Zavoljo boljšega simuliranja in vivo pogojev, v katerih raven glukoze oscilira, smo v simulacijo in v eksperiment vpeljali tovrsten stimulacijski protokol. V primeru oscilarujoče stimulacije se izkaže, da sistem ostane v kritičnem režimu. Naši rezultati kažejo na to, da izguba oscilacij glukoze v krvi, ki smo ji priča pri diabetesu, skupaj s povišano koncentracijo glukoze, vodi do superkritičnega obnašanja, kar rezultira v izgubo funkcionalnosti celic beta.
COBISS.SI-ID: 512760376
SNAP-25 je protein SNARE kompleksa, ki uravnava od uravnavano sekrecijo inzulina v celicah beta trebušne slinavke. Obstajata dve izoobliki tega proteina, in sicer SNAP-25a in SNAP-25b, ki se razlikujeta v 9 od 206 aminokislin, vendar njuni specifični vlogi v celicah beta nista pojasnjeni. Preučevali smo vpliv pomanjkanja proteina SNAP-25b na z glukozno-stimulirano sekrecijo inzulina v Langerhansovih otočkih in ugotovili, da tako v in vivo kot v in vitro pogojih to vodi do povišane sekrecije inzulina. Toda, na podlagi sproščanja kalcija s pomočjo počasne fotolize v celicah beta v občutljivosti na kalcij ter amplitudi in hitrosti eksocitoze nismo opazili razlik med gensko spremenjenimi mišmi brez SNAP-25b in kontrolnimi mišmi. V naslednjem koraku smo zato preučevali morebiten pojav sprememb na nivoju kalcijeve signalizacije, in sicer na podlagi konfokalne mikroskopije. Izkazalo se je, da v tkivih iz gensko spremenjenih miših opazimo prehitre odzive na stimulacijo z glukozo, ki poleg tega trajajo predolgo. Ob tem opazimo tudi zmanjšano raven sinhronizacije med celicami beta, kar se odraža v bolj segregiranih mrežah celic beta. Morfologija in struktura otočkov sta se v gensko spremenjenih miših v glavnem ohranila, opazili smo le nekaj na spol vezanih kompenzatornih sprememb. Naša študija je pokazala, da protein SNAP-25b ni pomemben le zaradi vloge v SNARE kompleksu, temveč tudi za natančno regulacijo kalcijeve dinamike.
COBISS.SI-ID: 512737080
V celicah beta je stimulacija z metabolnimi, hormonalnimi, živčnimi in farmakološkimi faktorji sklopljena s sekrecijo inzulina preko različnih znotrajceličnih signalnih poti. Naše vedenje o molekularnih tarčah vpletenih v te poti in signalih, ki jih generirajo, izhajajo večinoma iz glodavskih modelov, zlasti laboratorijskih miši. Vedno večja dostopnost humanih otočkov za raziskave je v zadnjih desetletjih omogočila nov vpogled v specifiko signalnih poti vključenih v izločanje inzulina pri človeku. V tem preglednem članku smo sledili osrednji, sprožilni poti izločanja inzulina vse od začetka, torej vstopa gukoze v celico beta, pa vse do oscilacij kalcija, ki sprožijo zlivanje veziklov, ki vsebujejo inzulin, s plazemsko membrano. Vzdolž celotne sprožilne poti smo opisali ključne akterje, ki sodelujejo pri pretoku informacije ter se osredotočili na njihovo funkcionalno in translacijsko vlogo pri miših in človeku.
COBISS.SI-ID: 512726328
Povezava med strukturo in funkcijo in povezava med normalno in patološko funkcijo eksokrinega dela trebušne slinavke lahko preprosto razumemo, če so povezave predstavljene sistematično in logično. V tem poglavju pojasnimo fiziologijo trebušne slinavke. Začnemo z opisom embriološkega in ontogenetskega razvoja in opišemo osnovne anatomske strzkture razvite žleze, ožiljenje in oživčenje. To predstavlja osnovo za razumevanje delovanja izločanja iz acinarnih in duktalnih celic kakor tudi njihovo regulacijo, ki ga zajamemo v osrednjem delu poglavja, s poudarkom na ionskem delu soka trebušne slinavke. V zadnjem delu poglavja se osredotočimo na encimski del soka trebušne slinavke in njegovo vlogo v digestiji vseh skupin energisjko bogatih hrabnil, to je ogljikovih hidratov, beljakovin in maščob. Dva dodatna koncepta pomagata bralcu pri razumevanju glavnih konceptov fiziologije trebušne slinavke: slike povzamejo in kombinirajo različne koncepte v glavnem tekstu in klinični okvirji vsebujejo primere, kako je pridobljeno znanje relevantno za razumevanje nekaterih bolezni.
COBISS.SI-ID: 512723000