Ozadje: Ciklodekstrini (CD) v kombinaciji s terapevtskimi proteini in drugimi bioaktivnimi spojinami so bili predlagani kot spojine za doseganje večje kemične in encimske stabilnosti, boljše absorpcije, počasnejšega plazemskega učinka in izboljšanih krivulj odmerek-odziv ali imunogenosti. Zato so razvili znatno število terapevtskih kompleksov ciklodekstrinov z bioaktivnimi spojinami, ki učinkujejo na različne bolezni. Rezultati: V tem članku opisujemo sintezo in strukturne študije analoga hormona LHRH, ki je povezan z zdravljenjem hormonsko odvisnega raka in neplodnosti, sklopljenega z modificiranim beta-ciklodekstrinom. Rezultati kažejo, da se lahko fenilni obroč tirozina in indolni obroč triptofana sidrata v notranjost votline ciklodekstrina. Z NMR eksperimenti v tekočini smo dokazali, da so interakcije obročev s ciklodekstrinom intramolekluarne in ne intermolekularne. Zaključki: NMR in MD študija analoga hormona LHRH sklopljenega z modificiranim beta ciklodekstrinom je pokazala, da med obema segmentoma obstajajo intramolekularne interakcije, ki bi lahko privedle do boljše dostave zdravilnih učinkovin v celice. Splošni pomen: NMR v kombinaciji z MD simulacijami je zelo pomemben pristop za uspešno racionalno načrtovanje konjugatov peptid-cikoldekstrin, ki imajo večjo stabilnost proti encimski proteolizi in boljši farmakološki profil.
COBISS.SI-ID: 5596698
Človeški mitohondrijski napetostno odvisni anionski kanal (VDAC) je velik transmembranski β – sodčkast protein, katerega N-terminal fragment delno zapira poro in s tem regulira izmenjavo ionov in metabolitov. Raziskovali smo preference treh različnih N-terminalnih fragmentov za tvorjenje določene sekundarne strukture. Z uporabo različnih spektroskopij in računalniškega modeliranja smo določili konformacijska ravnotežja za vse tri izo oblike. Ugotovili smo pomembne razlike. Fragmenti se med seboj razlikujejo v intrinzični preferenci do tvorbe α-vijačnice. Le ta se zmanjšuje v naslednjem vrstnem redu: hVDAC2) hVDAC3) hVDAC1. Pokazali smo, da so različne strukturne lastnosti treh fragmentov vzrok za selektivnost napetostne regulacije permeabilnosti in razlog za izbrane interakcije s funkcijsko povezanimi proteini.
COBISS.SI-ID: 5824794
Odkrivanje novih antibiotikov je nujno zaradi pojava vse večje bakterijske rezistence proti obstoječim antibiotikom. Člani družine bakterijskih ligaz MurC-MurF, ki sodelujejo pri znotrajceličnih stopnjah biosinteze bakterijskega peptidoglikana, so nedavno odkrite proteinske tarče za načrtovanje novih protibakterijskih učinkovin. V tej študiji smo najprej razširili znanje o novem razredu na furanu zasnovanih derivatov benzen-1,3-dikarboksilne kisline. Za izbrane derivate smo pokazali, da inhibirajo ligaze MurC do MurF. Kinetične študije vezave derivata 1 na ligazo MurD so pokazale, da je spojina kompetitivni inhibitor glede na ATP in tako odkrili prvi ATP-kompetitivni inhibitor MurD, ki zavira delovanje vseh štirih ligaz Mur (MurC-MurF). V nadaljevanju smo s simulacijami molekulske dinamike sklopljene z izračuni interakcijske energije potrdili, da je vezava spojine 1 v ATP-vezavno mesto energijsko ugodnejša od vezave v UMA/D-Glu- vezavno mesto, kar je v skladu s kinetičnimi študijami. Derivati 8-11 imajo višjo inhibitorno aktivnost od originalne serije na furanu zasnovanih inhibitorjev, pri čemer je derivat 10 izkazal tudi obetavno antibakterijsko aktivnost proti S. aureus. Raziskani derivati predstavljajo nove spojine vodnice, ki jih lahko z dodatno optimizacijo privedemo do učinkovitih protibakterijskih učinkovin.
COBISS.SI-ID: 5677082
V smeri razvoja novih kovinsko-organskih terapevtikov smo sintetizirali nov kompleks Ag(I) s protivnetnim učinkom. S STD 1H NMR eksperimenti smo raziskali vezavo kompleksa na encim lipoksigenazo-1. Z analizo 1H NMR spektrov smo ugotovili obstoj dveh kompleksov: kompleksa aspirina in kompleksa salicilne kisline, ki je nastala po deacetilaciji aspirina. STD eksperimenti so pokazali, da je samo kompleks salicilne kisline vezan na encim. Raziskavo smo dopolnili še s študijami sidranja in molekularne dinamike, ki so pokazale da so kompleksi stabilizirani v obsežni votlini znotraj encima z mrežo vodikovih vezi in steričnih interakcij. Tvorba kompleksa s salicilno kislino je energijsko ugodnejša, kar se ujema z eksperimentalnimi rezultati.
COBISS.SI-ID: 5737498