Zaradi razširjenega pojavljanja odpornih bakterijskih sevov je potreba po razvoju novih protibakterijskih učinkovin z novimi mehanizmi delovanja vedno večja. Odkritje naravnih monocikličnih beta-laktamov v poznih sedemdesetih letih, ki so bili v glavnem učinkoviti proti aerobnim po Gramu negativnim bakterijam, je uvedlo nov pristop pri načrtovanju in razvoju novih protibakterijskih beta-laktamskih učinkovin. Glavni cilj je bila derivatizacija azetidin-2-enskega jedra, da bi izboljšali njihovo delovanje, razširili spekter delovanja in povečali stabilnost proti beta-laktamazam. V zvezi s tem naš pregled obravnava dosežke na področju monocikličnih beta-laktamskih antibiotikov v zadnjih treh desetletjih. Predložen je pregled povezav med strukturnimi značilnostmi teh monocikličnih beta-laktamov, razvrščenih po njihovih N-substituentih, in s tem povezanimi protibakterijskimi ali inhibitornimi aktivnostmi na beta-laktamaze. Različna poglavja prikazujejo številne dobro uveljavljene razrede spojin, kot so monobaktami, monosulfaktami, monokarbami, monofosfami, nokardicini, itd. Poleg tega ta pregled opozarja na nekaj manj pogostih, a vendarle pomembnih vrst monocikličnih beta-laktamov in zaključi s poudarkom na zadnjih odkritjih monocikličnih beta-laktamov, ki so konjugirani s siderofori.
COBISS.SI-ID: 4363633
D-cikloserin je antibiotik, ki cilja na dva zaporedna encima biosinteze bakterijskega peptidoglikana: alanin racemazo in D-alanin: D-alanin ligazo. S kombinacijo strukturnih, kemijskih in mehanističnih študij smo pokazali, da inhibicija D-alanina: D-alanin-ligaze s pomočjo antibiotika D-cikloserina poteka preko fosforilirane oblike zdravila. Ta mehanistični vpogled razkriva bimodalni mehanizem delovanja enega samega antibiotika na različnih encimskih tarčah in ima pomen za načrtovanje novih inhibitorjev, ki bodo temeljili na tej kemični strukturi.
COBISS.SI-ID: 4444273
Penicilin vezoči proteini predstavljajo uveljavljene, potrjene in še vedno zelo obetavne tarče za načrtovanje in razvoj novih protibakterijskih učinkovin. Posebno pomembna je transglikozilazna domena proteinov, ki vežejo penicilin, saj katalizira polimerizacijo glikanske verige z uporabo peptidoglikanskega prekurzorskega lipida II kot substrata. Na podlagi predhodno odkritega nekovalentnega inhibitorja transglikozilazne aktivnosti smo sistematično raziskali povezavo med strukturo in delovanjem inhibitorjev na osnovi triptamina. Glavni cilj je bil zmanjšati nespecifične citotoksične lastnosti začetne spojine zadetka in istočasno ohraniti njeno inhihbitorno delovanje. Knjižnico spojin na osnovi triptamina smo sintetizirali, okarakterizirali in biokemično ovrednotili. Dobljeni rezultati kažejo na uspešno zmanjšanje citotoksičnosti ob ohranjeni inhibiciji transglikozilazne encimske aktivnosti, pa tudi na sposobnost teh spojin, da se vežejo na lipid II, in da imajo protibakterijsko delovanje.
COBISS.SI-ID: 3978865
Biosinteza bakterijskega paptidoglikana je uveljavljena tarča za razvoj protibakterijskih učinkovin. MurD katalizira adicijo D-glutaminske kisline na UDP-MurNAc-L-Ala v prisotnosti ATP. V strukturnih in biokemijskih študijah so predlagali vezavo substratov z urejenim kinetičnim mehanizmom, pri katerem se po vezavi ligandov aktivno mesto zapre. V naših raziskavah smo to predpostavko izpodbili tako, da smo pridobili kristalne strukture vmesnih oblik MurD bodisi v prisotnosti ali odsotnosti ligandov. Podrobna analiza teh kristalografskih študij omogoča vpogled v dogodke, ki vodijo k zaprtju MurD in razkriva, da manjše strukturne spremembe prispevajo k večjim spremembam konformacije encima. Ti novi vpogledi bodo pripomogli k razvoju novih potencialnih antibiotikov, namenjenih zaviranju biosinteze peptidoglikana.
COBISS.SI-ID: 4051569
Poročamo o uspešni uporabi spletnega strežnika ProBiS-CHARMMing pri odkrivanju novih inhibitorjev MurA, encima, ki katalizira prvi citoplazemski korak sinteze bakterijskega peptidoglikana. Razpoložljive kristalne strukture MurA iz Escherichie coli v PDB imajo vezavna mesta, katerih majhen volumen ne omogoča sidranja zdravilom podobnih molekul. Da bi pripravili vezavno mesto za sidranje, smo uporabili spletni strežnik ProBiS-CHARMMing, s katerim smo simulirali inducirano prileganje pri vezavi liganda na MurA, s čimer smo dobil večje, bolj odprto aktivno mesto. Nato smo v to povečano vezavno mesto sidrali filtrirano knjižnico ZINC in dobili tri dobre zaviralce MurA. Spojina 1 je pokazala dobro inhibicijo z vrednostjo IC50=1 mikroM. Vse tri spojine imajo nove kemične strukture, ki bi jih lahko uporabili za nadaljnjo optimizacijo inhibitorjev MurA.
COBISS.SI-ID: 4270449