KRATEK OPIS: V tem članku smo uvedli metodo združenih vzorcev DNA za analizo GWAS ter vpeljali vso bioinformatično ter statistično analitiko povezano z genomskimi podatki po celotnem genomu , kar je bil pomembne del prvega sklopa projekta. Sledi celoten izvleček članka: IZVLEČEK: Ozadje: V zadnjem času smo priča odkritju genetskih variant, povezanih z debelostjo, in tip 2 diabetesa (T2D), zlasti pri odraslih. O genskih variantah povezanih z odpornostjo proti insulinu (IR) je objav bistveno manj posebej pri otrocih. Mi smo predpostavljali, da hipoteze, da bi lahko nove genov IR učinkovito odkrili pri populaciji debelih otrok in mladostnikov, ki še ne izražajo drugih komorbidnosti in drugih dejavnikov. Cilji: Namen te študije je bil ugotoviti, ali lahko z asociacijsko analizo na celotnem genomu ter uporabo združenih vzorcev DNA (anlg. Pooled-GWAS) identificiramo nove gene, povezane z IR. POPULACIJA: Analiza je vkljuČevala slovenske debele otroke in mladostnike z IR in brez IR, ki so bili primerjalno normalizirani glede indeks telesne mase, spol in starost. Ponovitvena študija je bila opravljena v drugi neodvisni kohorti z IR ali brez IR. Metode: Za analizo GWAS na združenih vzorcih DNA smo uporabili SNP mikromrežo HumanOmni5-Quad SNP (Illumina). Porazdelitev alelnih frekvence je bila v opravljena z modificiranimi t-testi in χ2-testi in razvrščenimi z uporabo orodja PLINK. Glavni kandidatni SNP so bili validirani z uporabo individualne genotipizacije z analizo taljenja z visoko ločljivostjo in analizo TaqMan. Rezultati: Z analizo GWAS smo identificirali pet visoko statistično značilnih SNP-jev znotraj genov ECE1, IL1R2, GNPDA1, HLA-J in PYGB loci. Vsi, razen SNP rs9261108 (lokus HLA-J) so bili potrjeni v fazi validacije z uporabo individualne genotipizacije. SNP rs2258617 znotraj PYGB-a ostal statistično značilen tako za recesivne kot za aditive modele v obeh kohortah in v združeni analizi obeh kohort in predstavljat najmočnejši nov kandidatni gen za IR. Zaključek: To je prva objavljena študija o uporabi asociacijsko analize na celotnem genomu ter uporabo združenih vzorcev DNA za identifikacijo petih novih SNP-jev ali genov za IR v pediatrični populaciji. Štirje lokusi, potrjeni v drugi fazi validacije, je potrebno nadalje funkcijsko analizirati, še posebej najmočnejši kandidatni SNP rs2258617 v genu PYGB. Študija je podlaga za nadaljnje temeljne raziskave IR mehanizmov in za razvoj potencialnih novih IR in T2D terapij.
COBISS.SI-ID: 4003720
KRATEK OPIS: V tej analizi smo preverjali vpliv kandidatnega gena Deptor na različne metabolne parametre tudi koncentracije holesterola v krvi pri populaciji debelih otrok in mladostnikov. Učinki na raven holesterola so bili neznačilni, medtem ko so bili značilni na parametre inzulinske rezistence, na slednjem rezultatu je bil zato poudarek članka IZVLEČEK: Ozadje: Insulinska rezistenca (IR) je eden glavnih metabolnih zapletov debelosti pri otrocih in mladostnikih. Protein DEPTOR je vključen v nadaljnje poti signaliziranje inzulina, ki tudi povratno vpliva na izražanje DEPTORja. Cilji: Analizirati promotorsko regijo DEPTORja za genetske variante, povezane z spremembami metabolnih lastnosti pri debelih otrocih in mladostnikih. Populacija in metode: IR je bil določen pri 322 normoglikemičnih debelih osebah [173 žensk, 149 moških; povprečna starost 13,3 ± 3,5 let, povprečna BMI-SDS 2,85}} 0,83, HbA1C 5,2?} 0,2% (33?) 2,5 mmol / mol) z uporabo homeostatskega modela - odpornost proti insulinu [HOMA-IR)] in indeks občutljivosti inzulina celega telesa [WBISI]. Genetske variante, določene z metodo visoke ločljivosti talilne krivulje je bila potrjena s sekvenciranjem Sangerja, medtem ko je bila porazdelitev alelov populacije določena z genotipizacijskimi sondami TaqMan. Rezultati: Genetska varianta c.-143T) C (rs7840156) je bila povezana z znatnim dvakratnim zmanjšanim tveganjem za pojav IR, ki ga je določila HOMA-IR (p = 0,0057) in WBISI (p = 0,0018). GEnotip CC je imel nižjo srednjo vrednost HOMA-IR (2,47-0,44 vs 3,04), 0,14, p = 0,0177) in večjo srednjo vrednost WBISI (7,00? 0,71 vs. 5,27?) 0,33, p = 0,0235) kot TT genotip. Varianta c.-143T) C se nahaja v evolucijski zelo konzervirani regiji v regiji promotorja DEPTOR. Zaključek: Predstavljeni rezultati o povezavi med občutljivostjo na inzulin in genetskimi različicami v genu DEPTOR kažejo na DEPTOR kot možne nove tarče za farmakološke intervencije.
COBISS.SI-ID: 2775980