C4G2 heksanukleotidne podaljšane ponovitve, ki se nahajajo v prvem intronu gena C9ORF72, predstavljajo eno od poglavitnih genetskih lastnosti amiotrofične lateralne skleroze (ALS) in frontotemporalne lobarne degeneracije (FTD). Predlagane so bile številne hipoteze, ki poskušajo pojasniti, kako prepisana RNA s ponovitvami privede do razvoja ALS in FTLD. Vendar kljub velikemu pomenu, ki ga pripisujejo ponovitvam pri samem razvoju bolezni, so dejavniki, ki vplivajo na transkripcijo omenjene RNA, še vedno slabo pojasnjeni. Ker je transkripcija odvisna od DNA, ki nosi zapis za podaljšane ponovitve, je pomembno, da poznamo njeno strukturo. Znano je, da G-kvadrupleksi vplivajo na izražanje na nivoju DNA. Zato sama potrditev njihove prisotnosti pri DNA s podaljšanimi ponovitvami lahko predstavlja odgovor na pomembno biološko vprašanje. Z uporabo jedrske magnetne resonance in cirkularnega dikroizma smo pokazali, da G4C2 DNA z različnim številom ponovitev d(G4C2)n tvori ravninske gvaninske kvartete, značilne za G-kvadruplekse. Poleg tega smo pokazali, da se G-kvadrupleksi lahko tvorijo medmolekulsko ali znotraj molekule, in sicer v paralelni ali anti-paralelni orientaciji v odvisnosti od dolžine zaporedja d(G4C2). Potencialna strukturna heterogenost daljših ponovitev je torej pomemben element, ki ga moramo upoštevati pri proučevanju njihove vloge pri patogenezi bolezni.
COBISS.SI-ID: 27972647
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) in frontotemporalna lobarna degenaracija (FTLD) sta uničujoči nevrodegenerativni bolezni, ki predstavljata dva konca kompleksnega spektra bolezni. Agregacija RNA-vezavnih proteinov je ena od poglavitnih patoloških lastnosti ALS in FTLD in namiguje na potencialno vlogo porušenega ravnovesja metabolizma RNA pri razvoju bolezni. Pred kratkim so odkrili z boleznijo povezane heksanukleotidne ponovitve GGGGCC v intronu gena C9ORF72, kar še dodatno nakazuje na vpletenost RNA v razvoj bolezni. Podaljšana ponovitev, ki se je izkazala za najpogostejši genetski vzrok bolezni ALS in FTLD, bi lahko pripomogla k nastanku kompleksnih struktur DNA in RNA in lahko bi vplivala na spremembe v transkripciji RNA. Poleg tega lahko vpliva na procesiranje in nastanek toksičnih žarišč RNA, ki lahko sodelujejo pri prestrezanju in inaktivaciji RNA-vezavnih proteinov. Ponovitve pa se lahko tudi prepisujejo v procesu translacije, ki poteka v neodvisnosti od začetnega mesta ATG in jo imenujemo RAN translacija (ang. repeat-associated non-ATG). Posledično se v celicah akumulirajo zvrsti proteinov z dipeptidnimi ponovitvami. Razumevanje temeljev predlaganega mehanizma in povezanih poti ter morebitnih interakcij s ključnimi proteini, kot je TAR DNA-vezavni protein (TDP-43), nam lahko pomaga pojasniti patološke procese pri ALS in/ali FTLD in tako pripomore k razvoju novih terapevtskih pristopov.
COBISS.SI-ID: 27699239