Pripravili smo nove BChe inhibitorje z uporabo hierarhičnega virtualnega rešetanja in biokemijske evaluacije najboljših 40 zadetkov. Tri spojine kažejo zelo dobro inhibitorno aktivnost na BChe. Najboljšo, to je spojino 1 (IC50 = 21.3 nM), smo ponovno sintetizirali in ločili v čiste enentiomere. Dosežena je bila visoka stopnja stereoselektivnosti, za najbolj potentno enantiomero je bila določena konstanta disociacije 2,7nM. Določena je bila kristalna struktura kompleksa BChe in spojine 1, ki omogoča nadalnjo optimizacijo vezave. Spojina 1 predstavlja spojino vodnico za nadalnji proces odkrivanja zdravil za Alzheimerjevo bolezen in raka.
COBISS.SI-ID: 3713393
Katepsin B ima pomembno vlogo pri razvoju in napredovanju raka. Njegova struktura je posebna, saj poseduje tako ekso- kot eksopeptidazno aktivnost, zadnja je pomembna pri razgradnji zunajceličnega matriksa. Njegovi aktivnosti staregulirani na različne načine, najbolj pomembni so endogeni inhibitorji cistatini. Pri raku je povišana endopeptidazna aktivnost katepsina B lahko uravnavana le z eksogenimi inhibitorji. Ti se razlikujejo glede načina inhibicije, velikosti, strukture, afinitete vezave, selektivnosti, toksičnosti in biološke uporabnosti. I revialnem članku smo povzeli lastnosti in delovanje znanih endogenih in eksogenih inhibitorjev katepsina B in predlagali možnosti uporabe kot protitumorskih zdravil.
COBISS.SI-ID: 3730545
Članek opisuje nenavadne lastnosti in vloge cisteinske karboksipeptidaze katepsina X v malignih procesih. Predstavljene so naravne molekularne tarče, ki jih razgrajuje ta proteaza in razloženi mehanizmi, ki vodijo do napredovanja bolezni. Za razliko od podobnih lizosomskih proteaz katepsin X ne razgrajuje zunajceličnega matriksa, ampak omogoča napredovanje raka z regulacijo delovanja integrinskih receptorjev, gama enolaze, kemokina CXCL-12, bradikinina, huntingtina in profilina-1. Njegova vloga pri napredovanju raka je še posebej pomembna v primeru, da v tumorjih utišamo prekomerno delovanje drugih proteoliznih encimov. V tem primeru se izražanje katepsina X poveča, kar omogoči rezervno pot tumorske proteolize. To spoznanje pa je pomembno pri uporabi proteaznih inhibitorjev v protitumorski terapiji.
COBISS.SI-ID: 3650929