Polimorfizmi posameznih nukleotidov (SNP) v genih nadzornih točk mitoze lahko prispevajo k občutljivosti za raka pri človeku, vključno z rakom želodca (angl. gastric cancer, GC). Namen raziskave je bil raziskati učinke genskih polimorfizmov Aurora kinaze A (AURKA), Aurora kinaze B (AURKB) in Aurora kinaza C (AURKC) na tveganje za GC v slovenski populaciji. Genotipizirali smo štiri SNP: v AURKA (rs2273535 in rs1047972), AURKB (rs2241909) in AURKC (rs758099), v skupini 128 GC bolnikov in 372 zdravih kontrol, in sicer z uporabo TaqMan testa alelne diskriminacije, da bi ocenili vpliv omenjenih SNP na tveganje za GC. Rezultati so pokazali značilne razlike v frekvencah genotipov med skupinama bolnikov in kontrol za polimorfizma rs1047972 in rs758099 (P (0,05). Raziskava je pokazala, da sta genotipa AURKA rs1047972 TT in (CC + CT) bistveno povezana s povečanim tveganjem za raka želodca. Enako smo ugotovili tudi za genotipa AURKC rs758099 TT in (CC + CT). V stratificirani analizi smo pokazali povezanost genotipov TT in (CC + CT) polimorfizma (SNP) AURKA rs1047972 s povečanim tveganjem za obe vrsti GC, intestinalno in difuzno, za genotipa AURKC rs758099 TT in (CC + CT) pa pozitivno povezanost s povečanim tveganjem za GC intestinalnega tipa, ne pa tudi s povečanim tveganjem za GC difuznega tipa. Na podlagi omenjenih rezultatov lahko sklepamo, da bi polimorfizma AURKA rs1047972 in AURKC rs758099 lahko imela vpliv na tveganje za razvoj GC. Predlagli smo dodatne večje študije, ki bi lahko okrepile pomen teh ugotovitev. To pobudo smo deloma uresničili sami: (a) v nadaljevanju raziskave smo na isti populaciji preučili še vlogo 6 novih polimorfizmov v nekaterih drugih genih segregacije kromosomov med mitozo; in (b) celotno raziskavo smo razširili še na populacijo bolnikov in kontrol iz Bosne in Hercegovine. Za zgoraj omenjene ugotovitve smo dobili potrditev njihove širše veljavnosti, identificirali pa smo tudi nove genske polimorfizme, značilno povezane z rakom želodca. Rezultate obeh raziskav povzemamo v dveh novih člankih, ki ju pošiljamo v objavo (ni prikazano tukaj).
COBISS.SI-ID: 32678617
Izvirni znanstveni članek. Uvod: Rak želodca je splošno razširjena oblika raka, kljub temu pa etiologija te heterogene bolezni še ni razjasnjena. Karcinogeneza je zelo zapleten proces, ki vključuje genetske in epigenetske mehanizme. Zato je prevladujoča tema novejših raziskav raka želodca genomska nestabilnost, ki jo v grobem delimo na mikrosatelitsko nestabilnost (MIN) in kromosomsko nestabilnost (CIN), ki vodi v anevploidnost. Pri celični delitvi imajo osrednjo vlogo kinaze. Nepogrešljive so za celično integriteto, v pogledu njihove vloge vse od poškodb DNA in nadzornih točk sestavljanja delitvenega vretena pred vstopom v mitozo, do zorenja in ločitve kinetohora in centrosoma, ter do časovnega uravnavanja vstopa in izhoda iz mitoze. Polimorfizmi genov, ki kodirajo mitotične kinaze in/ali njihove kombinacije, lahko prispevajo k razmeroma višjemu tveganju za razvoj raka, vendar pa njihova nižja penetranca predstavlja problem pri ugotavljanju te povezave. Namen dela: Želimo ugotoviti povezanost genetskih polimorfizmov s tveganjem za razvoj raka želodca. Pri tem se soočamo s kritičnim pomanjkanjem podatkov o genetskem ozadju slovenskih bolnikov z rakom želodca. Zato želimo nadaljevati oz. razširiti naše vstopne raziskave o vplivu polimorfizmov genov kromosomske segregacije pri bolnikih z rakom želodca. Metode dela: Izvedli smo "case-control" študijo, ki je vključevala 164 bolnikov z rakom želodca, izbranih v sodelovanju z Oddelkom za abdominalno kirurgijo in Oddelkom za torakalno kirurgijo UKC v Ljubljani ter Onkološkim inštitutom v Ljubljani. Za identifikacijo kandidatnih SNP v izbranih genih ZW10, CASC5, ESPL1 in TPX2 smo uporabili bioinformatska spletna orodja. Genotipizacijo SNP smo opravili s TaqMan SNP preizkusi. Rezultati in zaključek: Ugotovili smo statistični značilno povezavo med tumorji in kontrolno skupino za polimorfizem rs1185333 gena CASC5 (p = 0,022). Predpostavljamo, da bi ta polimorfizem lahko vplival na razvoj raka želodca, pri čemer je zanimivo, da je bil statistično značilen samo v moški populaciji. Kot potencialen biooznačevalec bi lahko bil uporaben pri detekciji raka želodca v zgodnji fazi in s tem tudi za izboljšanje prognostike pri tej obliki raka.
COBISS.SI-ID: 32403417
V večini razvitih držav je rak želodca v upadanju, vendar ima kljub temu v svetovnem okviru še vedno pomemben delež pri umrljivosti zaradi raka. Naš pogled na to bolezen in razumevanje njenih molekulskih osnov se hitro spreminjata po zaslugi velikega napredka visokozmogljivostnih raziskovalnih metod. V tem trenutku se zavedamo, da sta molekulska zapletenost in heterogenost gastričnega adenokarcinoma, tako v okolju kot tudi v samem tumorju, veliki oviri pri odkrivanju biooznačevalcev za zgodnje odkrivanje bolezni. Res je, da so določanje nukleotidnega zaporedja celotnih genomov in študije izražanja genov razkrili zapleteno naravo molekulskih spremeb, ki se dogajajo v tumorskim pokrajini, vendar so zbrani podatki in rezultati raziskav zapleteni in večkrat tudi kontradiktorni. V kliničnih preizkusih so že testirali kar nekaj okrnjenih molekul, vendar njihova diagnostična in prognostična vrednost ni bila potrjena. Zlati standard za detekcijo sporadičnega raka želodca tako še vedno ostaja endoskopija, ki pa spada med invazivne metode. Medtem so vsegenomske asociacijske študije potrdile, da genetske variacije pomembno prispevajo k povečanju tveganja za rakom in verjetno sodelujejo v iniciaciji maligne transformacije. Ta hipoteza bi lahko vsaj delno tudi pojasnila kasnejši nastop sporadičnih rakov želodca. Dovršeno preigravanje med geni nizke penetrance, načinom življenja in dejavniki tveganja iz okolja postaja predmet novih raziskav, ki so namenjene razkrivanju pomena omenjenih dejavnikov v razvoju raka. Namen našega članka je predstaviti trenutna spoznanja in podrobnosti o molekulski heterogenosti pri sporadičnih rakih želodca, in sicer na ravneh DNA, RNA in proteoma, ter razpravljati o stvareh, ki so relevantne za prenos podatkov iz temeljnih raziskav v klinično uporabna orodja in prakse. Poudarek smo dali relevantnim molekulskim spremembam, ki bi jih lahko ugotavljali z neinvazivnimi pristopi.
COBISS.SI-ID: 32232921
Epigenetski mehanizmi kot so metilacija in hidroksimetilacija DNA, posttranslacijske modifikacije histonskih proteinov, ki vplivajo na remodeliranje nukleosomov, in uravnavanje z malimi in velikimi nekodirajočimi RNA, delujejo v sozvočju s cis- in trans-delujočimi elementi pri pravilnem usmerjanju izražanja genov. Napredek v razvoju detekcijskih metod in platform ter metilacijskih mikromrež je povzročil eksplozijo informacij o poškodovanih metiliranih zaporedjih DNA, ki je povezala spoznanja o odklonih v epigenetski pokrajini s spoznanji o izvoru in poteku kompleksnih bolezni. Metilacijske spremembe DNA lahko uporabimo kot biooznačevalce za detekcijo maligne bolezni v lahko dostopnih tkivih. V članku podrobno opisujemo, na kakšne načine bi spremembe v metilaciji DNA pri specifičnih oblikah raka (rak dojk, pankreasa, debelega črevesa, želodca) lahko uporabili v diagnostiki. Dokazano je namreč že, da so vzorci metilacije pomembni označevalci pri določanju občutljivosti za zdravila. Določanje vzorcev metilacije promotorjev nekaterih genov kot so MGMT, SHOX2 in SEPT9, so celo že prenesli v praktično izdelavo komercialno dostopnih testov za pomoč pri ocenjevanju oz. diagnostiko bolezenskega stanja. Vzorci spremembe v metilaciji DNA v tumorskih celicah tako kot obetavni biooznačevalci vedno bolj vstopajo v rutinsko klinično diagnostično prakso in tudi kot potencialne tarče za nove terapevtske pristope.
COBISS.SI-ID: 32016857
Nove metode proteomike razkrivajo zapletenost epigenetske pokrajine, kar ima vpliv na uravnavanje delovanja genov in prispeva k našemu znanju o patogenezi kompleksnih bolezni. Čeprav razpolagamo z ogromno količino podatkov o epigenetskih spremembah v DNA in histonih, je razkrivanje njihovega biološkega pomena v okviru zdravja in bolezni proces, ki še traja. V članku obravnavamo odnos med epigenetskimi raziskavami tumorigeneze in pričakovanimi prenosi znanja v klinično uporabo. Pri tem pozornost usmerjamo predvsem na epigenetiko posttranslacijskih sprememb histonov, ki bi jih lahko upoštevali kot biooznačevalce. Velik poudarek dajemo tudi uporabi različnih proteomskih tehnik v raziskovalnem delu in ocenjujemo njihovo uporabnost pri vzpostavljanju kliničnih diagnostičnih praks.
COBISS.SI-ID: 31865305