DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) je lektin tipa C, razreda II, ki deluje kot adhezijska molekula na površini dendritičnih celic (DC). Prav tako sodeluje pri nekaterih funkcijah DC kot so migracija, prepoznava patogenov, internalizacija in procesiranje antigenov in pomaga pri vezavi DC na celice T. Znano je, da HIV-1 vstopa v DC preko vezave na DC-SIGN. Pri tem se virus izogne normalnem litičnem transportu v ednosomih in s tem imunskemu nadzoru. Podoben mehanizem preživetja so odkrili tudi za nekatere druge patogene. Zaradi teh dejstev je DC-SIGN zanimiva tarča za razvoj novi proti-mikrobnih učinkovin, ki bi blokirale interakcijo patogenov z DC-SIGN. V tem preglednem članku bomo razložili razvoj antagonistov DC-SIGN s poudarkom na razvoju glikomimetikov. Na podlagi dejstva, da DC-SIGN veže oligo- in polisaharide na manozni in fukozni osnovi so načrtovali učinkovite strukturne mimetike, ki so inhibirali interakcijo DC-SIGN s patogeni. Nadalje, nedavne in vitro študije so pokazale, da antagonisti DC-SIGN učinkovito blokirajo transmisijo patogenov kot je HIV-1 in Ebola na CD4+ limfocite T. Navkljub dejstvu, da DC-SIGN še ni bil ocenjen kot primerna tarča in vivo, pričakujemo prihod novih DC-SIGN antagonistov kot novo in obetajočo skupino proti-mikrobnih učinkovin.
COBISS.SI-ID: 3194737
Zadnje časa je vedno več dokazov, ki poudarjajo regulatorno vlogo IFN-gama (IFN-g), ki služi kot mehanizem negativne povratne zanke po npr. odstranitvi patogenov, z namenom preprečitve nepotrebnih poškodb okoliških tkiv. Za vnetne procese, ki vključujejo Th1 in citotoksične odzive, so značilne visoke, lokalne koncentracije IFN-g, čemur sledi utišanje imunskega odgovora.. Kljub temu, da so opisani procesi znani, ne obstajajo poročila, ki bi ocenila potencialno modulatorno vlogo IFN-g v okolju glede na njegovo kvantitativno razpoložljivost. V tej študiji prikazujemo, da visoki odmerki IFN-g ne sprožijo zorenja in aktivacije DC, ampak namesto tega inducirajo specifične regulatorne značilnosti. Glede na fenotip DC, visoki odmerki IFN-g izjemno povečajo izražanje inhibitornih molekul ILT-4 in HLA-G. Znan spodbujevalni učinek IFN-g na DC, v smislu povečanega izločanja IL-12p70 po stimulaciji zorenja, se pri visokih odmerkih IFN-g izgubi. V tem smislu se citokinski profil DC prevesi v povečano razmerje IL-10/IL-12p70 po stimulaciji s CD40L. Nadalje, takšne DC so sposobne utišati odzive citotoksičnih CD8+ limfocitov T, kar se kaže v zmanjšani prolfieraciji in izražanju grancima B. Dodatno smo pokazali, da imunomodulacija visokih doz IFN-g ni posledica encimatske aktivnosti encima IDO, ampak je odvisna od signalizacije preko HLA-G, kar lahko preprečimo z nevtralizacijskimi protitelesi. V povzetku, naši rezultati prikazujejo nov mehanizem, ki igra vlogo v okoljih značilnih za odzive vrste Th1. Pri tem se spremeni funkcijski status DC in jim omogoči da le-te utišajo citotoksične odzive in preprečijo neželjeno uničenje okoliških tkiv in prekomerno vnetje.
COBISS.SI-ID: 3499633
Med odkrivanji mehanizmov, ki narekujejo imunsko aktivacijo in supresijo, so tisti, ki pritičejo imunski toleranci vedno zaostajali za imunsko aktivacijo. To je posledično oblikovalo napredek v klinični translaciji terapevtskih protokolov na osnovi DC, ki se uporabljajo za imunostimulacijo ali imunosupresijo. Med več kot sto prijavljenimi kliničnimi študijami, ki uporabljajo vakcine na osnovi DC za celične terapije raka, je le nekaj takšnih, ki uporabljajo tolerogene DC v smislu negativne vakcinacije. Navkljub temu, močna znanstvena in strokovna podlaga iz predkliničnih in kliničnih študij narekuje povečano uporabnost negativnih DC vakcin za namene transplantacije v prihodnosti. S spoznavanjem s tem povezanih celičnih in molekulskih mehanizmov je vloga DC v vzpsotavitvi transplantacijske tolerance priznana kot osrednja v dvosmernem dialogu z različnimi imunskimi celičnimi tipi. Slednje se doseže preko številnih, med sabo povezanih tolerogenih signalov, ki vključujejo citokine in druge, bodisi površinsko vezane ali topne inhibitorne molekule, vse v povezavi z odgovarjujočimi signalizacijskimi kaskadami. Podrobno poznavanje teh procesov bo nedvomno pospešilo napredke kliničnih imunologov v translaciji njihovega znanja iz laboratorijev do pacientove postelje. V tem preglednem članku bomo predstavili vlogo TolDC, kot tudi najnovejša dognanja povezana z molekulskimi in celičnimi mehanizmi, ki oblikujejo ravnotežje med regulatornimi in efektorskimi imunskimi odgovori med transplantacijo.
COBISS.SI-ID: 3534449
DC-SIGN (Dendritic cell-specific, intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin) je lektin tipa C, izražen specifično na dendritičnih celicah. Predstavlja primarno mesto prepoznave in vezave vstopa patogenov in kot tak obetajoča terapevtska tarča za inhibicijo patogenskega vstopa in posledično preprečitev okužbe imunskih celic. V članku poročamo o načrtovanju in sintezi antagonistov DC-SIGN osnovanih na D-manozi, ki nosijo z diarilom substituiran 1,3-diaminopropanolne ali glicerolne enote vključene na način, da ciljajo hidrofoben utor receptorja. Načrtovane glikomimetike smo ocenili v in vitro testu, ki je ocenjeval sposobnost inhibicije HIV-1 proteina gp120 na izolirano ekstracelularno domeno DC-SIGN. Spojini 14d in 14e, ki sta prikazali IC50 vrednost 40 uM in 50uM, sta med najmočnejšimi monovalentnimi antagonisti DC-SIGN do zdaj. Antagonističen učinek vseh sinteznih spojin smo nadalje ocenili z celičnim in vitro testom, osnovanem na inhibiciji adhezije dendritičnih celic preko DC-SIGN. spojine 14d, 14e, 18d in 18e so se izkazale kot funkcijski antagonisti adhezije dendritičnih celic. Način vezave 14d smo tudi ocenili z molekulskim sidranjem in simulacijo molekulske dinamike. Ti rezultati so pokazali fleksibilnost spojine 14d v vezavnem mestu in predstavljajo temelje za nadaljne optimizacije.
COBISS.SI-ID: 3602033