Ta pregledni članek opisuje modele transgenih miši, ki omogočajo razlago biološke vloge citokromov P450, ki so vključeni v sintezo holesterola in žolčnih kislin, in njihovo povezanost z boleznimi. Izničenje holesterogenega Cyp51 je embrionalno smrtno, s simptomi sindroma Antley-Bixler pri miših, medtem ko so dokazi za to povezanost pri človeku nejasni. Izničenje Cyp7a1 iz klasične sinteze žolčnih kislin pri miškah privede do povečane smrti takoj po rojstvu ali do blažjega fenotipa, kjer je povečana le količina holesterola v serumu. Blažji fenotip je soroden razmeram pri človeku, kjer so mutacije gena CYP7A1 povezane z visokim LDL in vsebnostjo holesterola v jetrih in z zmanjšanim izločanjem žolčnih kislin. Izbitje Cyp8b1 iz alternativne poti sinteze žolčnih kislin privede do pomanjkanja holne kisline in zmanjšane absorpcije prehranskih lipidov. Žal pa polimorfizmi CYP8B1 pri ljudeh ne morejo razložiti razlike v sestavi žolčnih kislin. Zanimivo je, da navidezno normalne miške z izbitim genom Cyp27a1 še vedno tvorijo žolčne kisline, ki izhajajo iz alternativne poti. Pri človeku pa mutacije gena CYP27A1 privedejo do hude bolezni cerebrotendinous xanthomatosis. Iz tega lahko splepamo, da lahko le miši nadomestijo izgbo Cyp27a1 in tvorijo žolčne kisline po alternativni poti. Miši z izbitim genom Cyp7b1 so tudi na prvi pogled normalne, medetm ko ljudje z mutacijami gena CYP7B1 trpijo za kogenitalno okvaro sinteze žolčnih kislin pri otrocih in spastično paraplegijo pri odraslih. MIši z izbitim genom Cyp46a1, ki se izraža le v možganih, izločajo manj holesterola, medtem ko imajo ljudje z okvarjenim CYP46A1zmanjšane kognitvne sposobnosti. CYP39, ki je tudi del sinteze žolčnih kislin, je zaenkrat slabo opredeljen. Kljub pomembnim fiziološkim razlikam med mišjo in človekom, mišji modeli ostajajo neprecenljiva orodja pri razumevanju različnih vidikov s holesterolom in žolčnimi kislinami povezanih bolezni.
COBISS.SI-ID: 29158105
Cirkadiano uravnavanje je posredovano preko suprakiazmatičnega jedra (SCN), ki predstavlja nadzorni avtonomni oscillator v možganih. Čeprav imajo mnogi periferni organi svoje oscilatorje, pa je SCN pomemben za orkestracijo in ponastavljanje ure organov glede na vplive iz okolja. Svetloba ni edini signal za ponastavljanje notranjih ur. Za presnovne poti endobiotikov in ksenobiotikov sta sestava hrane in režim vnosa hrane enako pomembna. Ritem v jetrih, ki predstavljajo glavni presnovni organ, je odvisen od signalov SCN, signalov endokrinih tkiv in najpomembneje, do vrste in časa hranjenja oz. vnosa ksenobiotikov. Mnogi encimi so vključeni v detoksifikacijske procese. Fazo I sestavljajo v glavnem citokromi P450, ki jih uravnavajo jedrni receptorji. Encimi faze II modificirajo metabolite faze I, medtem ko faza III vključuje membranske prenašalce, ki so odgovorni za odstranitev spremenjenih ksenobiotikov. Faze I – III presnove zdravil so pod cirkadiano kontrolo, od na zdravila občutljivih jedrnih receptorjev, do prenašalcev zdravil. Moteno cirkadiano uravnavanje (zaradi časovnih razlik, večizmenskega dela, napačnega delovanja genov centralne ure) lahko privede do spremenjenih period aktivnosti, bolezni, povezanih z motnjami spanja, motenega ravnovesja glukoze, raka na prsih ali na prostati, in metaboličnega sindroma. Ker mnogi ksenobiotiki vplivajo na cirkadiani ritem jeter, lahko vnos zdravil ob napačnem času še poslabša omenjene bolezenske fenotipe.
COBISS.SI-ID: 30024665
Cirkadiano uro pri sesalcih vodi avtonomna transkripcijsko-translcijska povratna zanka, ki vključuje DNA zaporedja E-elemente, D-elemente in elemente ROR. V perifernih organih cirkadiane ritme dodatno uravnavajo tudi sistemski faktorji. Pokazali smo, da notranje kombinatorno uravnavanje poganja cirkadiano uro v jetrih. S časovno ločlivostjo 2h smo izmerili izražanje 21 cirkadianih genov v mišjih jetrih v pogojih popolne teme in ekvinoksične svetlo-temne faze. Na podlagi teh podatkov in že poznanih mest za vezavo transkripcijskih faktorjev, smo razvili regulatorno mrežo iz šestih enot. Transkripcijske povratne zanke so predstavljene z enačbami z zamikom, ki znanto poenostavijo modeliranje vmesne dinamike proteinov. Naš model natančno reproducira faze, amplitude in valovne oblike genov centralne ure. Analiza mreže je pokazala glavne značilnosti ure: kritični zaostanki privedejo do oscilacij; sinergija med inhibicijo in aktivacijo poveča amplitude, kombinatorno uravnavanje pa vpliva na faze. Skladanje med meritvami in simulacijami nakazujejo, da notranja regulatorna mreža prvenstveno določa cirkadiano uro v jetrih, sistemski vplivi, kot so cikli svetlobe in teme, pa fino uravnavajo ritem.
COBISS.SI-ID: 30247385