Sindrom Antley-Bixler (ABS) predstavlja skupino heterogenih bolezni, za katere so značilne abormalnosti skeleta ter srčne in urogenitalne nenormalnosti, ki so bile pogosto povezane z mutacijami v receptorju za fibroblastni rastni faktor 2 ali v genu za citokrom P450 reduktazo. Pri nekaterih ABS pacientih je bilo opaženo znižanje aktivnosti holesterogenega citokroma P450 CYP51A1, ki je ortolog mišjega Cyp51, opaženo pa je bilo tudi kopičenje lanosterola in 24,25-dihidrolanosterola. Vendar pa vloga CYP51A1 v etiologiji te bolezni ostaja nepojasnjena. Da bi preverili, če je Cyp51 lahko udeležen pri tvorbi ABS, smo pripravili model mišk z izničenim genom Cyp51. Model kaže mnoge prenatalne značilnosti ABS. Zarodki odmrejo pri dnevu 15 embrionalnega razvoja. Miške Cyp51(-/-) nimajo funkcionalne Cyp51 mRNA in imunoreaktivnega CYP51 proteina. Substrata encima CYP51 (lanosterol and 24,25-dihidrolanosterol) sta vidno povečana, medtem ko predhodnikov holesterola, ki nastanejo za stopnjo CYP51, ne zaznamo, iz česar sklepamo, da smo uspešno blokirali CYP51 in s tem de novo sintezo holesterola. V skladu s tem smo zaznali povečanje izražanja10 genov iz sinteze holesterola, z izjemo 7-dehidroholesterol reduktaze. Smrt zarodkov smo pripisali odpovedi srca zaradi hipoplazije, razdeljenosti septuma, ter okvar epikarda in tvorjenja žil, kar nakazuje, da je pomanjkanje Cyp51 vplivalo na razvoj srca in krvožilnega sistema. Opazili smo spremembe v signalnih poteh sonic hedgehog in retinojske kisline, kar predstavlj možna molekularna mehanizma. Miške z izničenim genom Cyp51 dokazujejo, da je Cyp51 nujen v embrionalnem razvoju in predstavljajo nov potencialni model sindroma ABS pri ljudeh. TO JE PRVA TRANSGENSKA MIŠKA, KI JE BILA V CELOTI PRIPRAVLJENA V SLOVENIJI.
COBISS.SI-ID: 28610009
Pregledni članek opisuje modele mišk z izbitimi geni, skupaj z človeškimi okvarami in zdravili, ki ciljajo holesterogene encime. Če gen deluje prej v sintezi holesterola, bo tudi izbitje pokazalo zgodnejši fenotip. Primeri ljudi, ki bi imeli mutacije z izgubo funkcije zgodnjih genov sinteze holesterol, še niso bili opisani. Pri miškah je izguba Hmgcr smrtna pred implantacijo. To nakazuje, da so statini kot pogosto predpisovana zdravila za zniževanje ravni holesterola, potencialno teratogeni. Izbitje Mvk je smrtno v zgodnjem embrionalnem razvoju pri miši, odsotnost Fdft1 je smrtna pri E9.5-12.5 dpc, medtem ko miši z izbitim Cyp51 umrejo 15.5 dni po spočetju. Inhibitorji glivnega encima CYP51 azoli so dokazano teratogeni pri človeku, kar lahko privede do sindroma Antley-Bixler. Na kromosom X-vezane mutacije Nsdhl in Ebp so embrionalno smrtne pri moških miših, prizadete pa so tudi heterozigotne samice. Posledično sta lahko protitumorski zdravili tamoksifen in toremifen, ki inhibirata človeški EBP, v zgodnji nosečnosti škodljiva. Miške z izbitima genoma Dhcr7 in Dhcr24 umrejo kmalu po rojstvu, medtem ko ljudje z okvarami teh genov preživijo, s Smith-Lemli-Opitz sindromom ali dezmosterolozo. Ker je holesterol nujen v signaliziranju hedgehog, lahko s tem razložimo nekatere stranske učinke antipsihotikov in zdravil proti depresiji. Zaključimo lahko, da so okvare sinteze holesterola pri miškah v glavnem smrtne, medtem ko ljudje z okvarami poznih genov sinteze holesterola preživijo, a z obsežnimi malformacijami. Podatki nakazujejo, da se je med zgodnjo nosečnostjo bolje izogniti zdravil, ki ciljajo ali naključno inhibirajo sintezo holesterola. Ker so mnoga zdravila s teratogenimi učniki dostopna na tržišču, je treba ta vidik upoštevati pri razvoju novih, s holesterolom povezanih zdravil.
COBISS.SI-ID: 2789256
SNPsyn (http://snpsyn.biolab.si). Razvili smo interaktivno programsko orodje za analizo obsežnih podatkov študij GWAS (ang. genome-wide association studies). Tovrstne študije navadno zberejo podatke o genotipu preko milijon SNP (polimorfizmov posameznih mest) izmerjenih nekaj tisočim obolelim pacientom in zdravim kontrolam. Razvita aplikacija omogoča uporabniku prijazno analizo povezanosti z boleznijo tako posameznih SNP kakor tudi odkrivanje sinergističnih interakcij med SNP. Definirali in uporabili smo hitro izračunljivo aproksimacijo zgornje meje sinergije ter tako bistveno pohitrili preiskovanje in ocenjevanje interkacije med pari SNPov
COBISS.SI-ID: 8352596