Sindrom Antley-Bixler (ABS) predstavlja skupino heterogenih dednih bolezni pri človeku s različnimi okvarami skeletnega, srčno-žilnega in urogenitalnega sistema. Te okvare in metabolne motnje pogosto povezujejo z mutacijami receptorja za rastni dejavnik fibroblastov 2 (FGFR2) ali citokrom P450 reduktazo (CYPOR). Pri nekaterih pacientih s sindromom ABS so opazili tudi znižano aktivnost gena za holesterogeni citokrom P450 (CYP51A1), ki je ortolog mišjega gena CYP51. Poleg tega je pri teh pacientih opazno kopičenje intermediatov holesterolne biosintetske poti lanosterola in 24,25-dihidrolanosterola, vendar vloga gena CYP51A1 pri razvoju patologije ABS še ni bila pojasnjena. Z namenom testiranja hipoteze, da je gen Cyp51 lahko odgovoren za razvoj fenotipa ABS smo razvili mišji model z izničenim genom Cyp51. Ta živalski model je izkazoval različne prenatalne značilnosti sindroma ABS in povzročil letalnost v pozni srednji brejosti pri 15. dnevu 15 embrionalnega razvoja. Oba substrata za CYP51 (lanosterol in 24,25-dihidrolanosterol) sta se akumulirala v velikih količinah. Prekurzorji holesterola nižje od encimskega koraka CYP51 so bili odsotni, kar dokazuje, da je prišlo do popolne blokade de novo holesterolne biosinteze. To se je odrazilo v povišani regulaciji 10-tih drugih genov za biosintezo holesterola verjetno kot odziv na nizek holesterol. Kot vzrok za smrtnost zarodkov navajamo odpoved delovanja srca, ki je kazal hipoplazijo miokarda, okvaro razvoja septuma med prekati ter ožilja, kar nakazuje, da je CYP51 posredno vključen v razvoj srca in koronarnega ožilja. Kot najverjetnejši molekularni mehanizem za pojasnitev teh okvar predlagamo vpliv na signalizacijo poti gena hedgehog in retinojske kisline, kjer smo odkrili diferencialno izražanje signalnih tarčnih molekul. Razviti transgeni model z izničenim genom Cyp51 tako dokazuje, da je Cyp51 in s tem biosinteza holesterola esencialna za normalen razvoj zarodka in predstavlja dober živalski model za študije sindroma ABS in drugih motenj homeostaze holesterola pri ljudeh.
COBISS.SI-ID: 28610009
Pregledni članek opisuje modele miši z izničenimi geni, skupaj z človeškimi okvarami in zdravili, ki gene vključene v homeostazo holesterola. Geni, ki delujejo v zgodnejših korakih biosinteze holesterola povzročajo tudi fenotip v zgodnejših fazah razvoja zarodka. Primeri ljudi, ki bi imeli mutacije z izgubo funkcije zgodnjih genov sinteze holesterol, še niso bili opisani. Pri miših je izguba gena Hmgcr letalna že v razvojni fazi pred implantacijo. To nakazuje, da so statini, ki inhibirajo gen Hmgcr, kot pogosto predpisana zdravila za zniževanje ravni holesterola, potencialno teratogeni. Izničenje gena Mvk je prav tako letalno v zgodnjem embrionalnem razvoju pri miši, odsotnost Fdft1 pa nekoliko kasneje v razvoju, embrionalnem dnevu med 9.5 in 12. V naši raziskavi izničenje gena Cyp51 se je letalnost pojavila v pozni srednji brejosti, pri 15.5 dneh razvoja zarodka. Inhibitorji glivnega encima CYP51, zdravila iz skupine Azolov, so dokazano teratogeni pri človeku, kar lahko privede do sindroma Antley-Bixler. Na kromosom X-vezane mutacije Nsdhl in Ebp so embrionalno letalne pri moških miših, prizadete pa so tudi heterozigotne samice. Posledično sta lahko protitumorski zdravili tamoksifen in toremifen, ki inhibirata človeški EBP, v zgodnji nosečnosti škodljiva. Miši z izbitima genoma Dhcr7 in Dhcr24 zamrejo kmalu po rojstvu, medtem ko ljudje z okvarami teh genov preživijo, s Smith-Lemli-Opitz sindromom ali dezmosterolozo. Ker je holesterol nujen v signaliziranju proteina hedgehog, ki uravnava razvojne procese, lahko s tem razložimo nekatere stranske učinke zdravil za zniževanje holesterola in tudi antipsihotikov ter zdravil proti depresiji. Zaključimo lahko, da so popolne okvare sinteze holesterola pri miših v glavnem letalne med razvojem zarodka, medtem ko ljudje z okvarami poznih genov sinteze holesterola preživijo, vendar z obsežnimi anatomskimi in metabolnimi defekti. Pregledni članek opozarja, da se je med zgodnjo nosečnostjo bolje izogniti zdravil, ki ciljajo ali naključno inhibirajo sintezo holesterola posebej še zaradi dejstva, ker so mnoga zdravila s teratogenimi učinki še dostopna na tržišču. Ta vidik stranskih učinkov na razvoj zarodka ali plodu je potrebno nujno upoštevati pri razvoju novih, s holesterolom povezanih zdravil.
COBISS.SI-ID: 2789256