LPS ima zelo močne imunostimulatome učinke preko aktivacije kompleksa receptorja TLR4/MD-2. Heksaaciliran lipid A je agonist mišjega (mTLR4) in človeškeha mTLR4/MD-2, medtem ko tetraaciliran lipid IVa in paklitaksel aktivirata mTLR4/MD-2 in inhibirata aktivacijo človeškega kompleksa. Za analizo aktivacije človeških embrionalnih ledvičnih celic 293 z različnimi TLR4 agonisti smo pripravili hidrofobne mutante TLR4 in MD-2. Pokazali smo, da je vsak od hidrofobni ostankov, F438 in F461 , ki se nahajata na izbočeni strani z levcini bogatih ponovitev 16 in 17 ektodomene mTLR4 bistvena za aktivacijo z lipidom IVa in paklitakselom, ki sicer ni strukturni analog LPS, vendar aktivira celice, ki izražajo mTLR4/MD-2 . Obe TLR4 mutanti sta neaktivni, če ju stimuliramo z lipidom IVa ali paklitakselom, vendar ohranita pomemben delež aktivacije, če jih stimuliramo z LPS ali heksaaciliranim lipidom A. Pokazali smo, da je ostanek fenilalanina na mestu 126 mišjega MD-2 nujno potreben samo za aktivacijo s paklitakselom ne pa lipidom IVa. Njegova zamenjava z levcinom ali valinom popolnoma odpravi aktivacijo paklitaksela, hkrati pa se ohrani ali celo poveča odzivnost na lipid IVa in lipid A. To kaže na specifično interakcijo paklitaksela z F126 , ker je njegova nadomestitev z levcinom še okrepila aktivacijo lipida A. Ti rezultati omogočajo vpogled v molekularni mehanizem aktivacije mTLR4 z dvema strukturno zelo različnima agonistoma.
COBISS.SI-ID: 5407770