MyD88, združuje signale več celičnih receptorjev TLR. Raziskovalci so odkrili, da omenjena mutacija povzroča, da se mutirani proteini povezujejo med seboj, s čimer sprožijo aktivacijo signalnih poti, kar prepreči propad rakastih celic. Raziskava je pokazala, da so med razvojem B-celičnega limfoma izbrane prav tiste mutacije, ki omogočijo najmočnejšo aktivacijo in s tem preživetje rakastih celic. Za aktivacijo zadošča mutacija v samo eni od dveh kopij gena, ker se mutirana oblika MyD88 veže tudi na normalno obliko proteina n sproži aktivacijo. V publikaciji so pokazali, da lahko rakave celice ubijejo z dodatkom peptida, ki prepreči dimerizacijo MyD88. Raziskava temelji na kombinaciji pristopov molekularne in celične imunologije z molekulskimi simulacijami
COBISS.SI-ID: 5607194
Tollu podobni receptor 4 (TLR4) je vključen v aktivacijo prirojenega imunskega odziva pri velikem številu različnih bolezni. Kljub številnim študijam je vloga posameznih področij TLR4 v regulacijo aktivacije receptorja slabo poznana. Zamenjava TLR4 ektodomene z LPS-vezavnih proteinov MD-2 ali CD14 povzročilo močno konstitutivno aktivacijo, primerljivo z maksimalno stimulacijo receptorja z LPS. Enak učinek je bil dosežen z zamenjavo ektodomene z monomernim fluorescentnim proteinom ali s fragmentom 24 kDa giraze B. Tako smo pokazali nagnjenost do dimerizacije transmembranske in citoplazemske domene TLR4 in odkrili prej neznano funkcijo ektodomene na inhibicijo spontane dimerizacije receptorja. Konstitutivna aktivacija je bila izginila z zamenjavo ektodomene z ovalbuminom. Odstranitev N-terminalnih variante TLR4 je pokazala, da najmanjši segment ektodomene ki že preprečuje konstitutivno aktivnost obsega samo 90 ostankov (542-631) od skupno 608. Sklepamo, da je TLR4 receptor z nizkim pragom aktivacije, ki se lahko hitro sproži sproščanje inhibicije preko ektodomene. To je pomembno za občutljivost TLR4 aktivacije z različnimi agonisti.
COBISS.SI-ID: 4652570
Adapter MyD88 ima ključno vlogo pri signalizaciji TLR in IL-1R. MyD88 je sestavljen iz smrti domene in Toll/IL-1R domene, kateri povezuje vmesna domena (INT). Peptid na osnovi INT domene zavira aktivacijo TLR4 z LPS, če peptid vnesemo v celice. Ugotovili smo, da je tarča peptida INT IL-1R-povezana kinaze 4 (IRAK4). Poleg TLR4, INT peptid zavira tudi TLR5, ki TLR2, ki TLR9 in IL-1R signalizacija, ne pa TLR3, ki uporablja TRIF adapter. V živalskem modelu sepse, je INT peptid inhibiral proizvodnjo vnetnih citokinov in izboljšal preživetje, kar podpira terapevtsko uporabo INT peptidov za inhibicijo vnetij posredovanih preko MyD88.
COBISS.SI-ID: 2910088
TIR domena posreduje interakcije med TLR (Toll-like) in IL-1 družine receptorjev in signalnih adapterjev. Medtem ko homotipske interakcije TIR domen posredujejo aktivacijo receptorja jih uporabljajo tudi mikrobi, ki vsebujejo proteine s TIR-domenami za imunosupresijo.V tem delu smo pojasnili vlogo dimerizirane TIR domene kot platforme za inhibicijo kot tudi za aktivacijo MyD88 signalne poti. Coiled-coil dimerizacijska domena, ki je prisotna v številnih bakterijskih TCPs močno povečuje inhibicijo TLR / IL-1R signalizacije. Dodatek umetne dimerizacijske domene je inhibiral širok spekter TLR in preprečil konstitutivno aktivacijo z dimerno platformo TIR. Predlagamo molekulski model MyD88 posredovane signalizacije na osnovi dimerizacije domen TIR kot ključnega koraka signalizacije.
COBISS.SI-ID: 5026586