V starejših objavah so pokazali, da lahko siramezin sproži smrt rakavih celic in ima zato velik potencial pri zdravljenju, vendar njegov mehanizem delovanja v celici do sedaj še ni bil pojasnjen. V naši študiji smo pokazali, da je smrt celic HaCaT, sproženo s siramezinom (≥ 20 µM), spremljala značilna apoptotska morfologija, vključno z aktivacijo kaspaz, porušenjem mitohondrijskega membranskega potenciala (MMP) ter iztokom citokroma c v citosol. Za razliko od celic HaCaT pa pri celicah U-87 MG apoptotskih značilnosti nismo zaznali, pokazali pa smo, da pride do porušenja MMP. Pri vseh testiranih koncentracijah siramezina (5 – 40 µM) je prišlo do dviga pH lizosomov brez permeabilizacije membrane lizosomov (LMP) in iztoka lizosomskih hidrolaz v citosol. Lipofilni antioksidant α-tokoferol je za razliko od hidrofilnega antioksidanta N-acetilcisteina učinkovito preprečil celično smrt in porušenje MMP, ni pa imel vpliva na pH lizosomov. Nižje koncentracije siramezina od 15 µM so smrt celic sprožile kasneje, po dveh dneh ali več, kar je verjetno posledica metabolnega in energetskega neravnovesja zaradi napak v endocitotski poti, znotrajceličnem razmeščanju veziklov in ne posledica določenega molekularnega dogodka. V študiji smo pokazali, da ima siramezin več različnih tarč v celici in da verjetno ne deluje le preko sigma-2 receptorjev.
COBISS.SI-ID: 27111975
V preglednem članku smo povzeli pomen in vlogo endocitotske poti v celici. Endocitotska pot je pomembna za vnos snovi iz celičnega mikrookolja ter razgradnjo snovi s pomočjo različnih hidrolaz. Hidrolaze, še posebej cisteinske proteaze pa lahko sprožijo tudi apoptozo, v kolikor pride do njihovega iztoka v citosol. Poznamo tudi precej dolg seznam spojin za katere so poročali, da povzročijo permeabilizacijo lizosomske membrane in s tem sprožijo notranjo pot apoptoze. Take spojine imajo velik terapevtski potencial pri zdravljenju raka. Poleg endocitotske poti pa material namenjen za razgradnjo pride tudi preko avtofagije. Z razgradnjo poškodovanih organelov in drugih molekul celica reciklira material za sintezo novih molekul in tako avtofagija s sistemom endocitotske poti učinkovito kljubuje različnim apoptotskim dražljajem.
COBISS.SI-ID: 26621479