APS-12-2 je sintetični analog toksičnih in biološko aktivnih naravnih alkilpiridinijevih polimerov (poly-APS) izoliranih iz morske spužve Reniera sarai. "In vitro", je APS12-2 spojina, ki v mikromolarnih koncentracijah inducira programirano celično smrt v nedrobnih rakastih celicah pljučnega karcinoma (NSCLC). ker je potencialno zanimiv kandidat za razvoj kemoterapevtskih sredstev, smo preučevali njegove toksične in letalne učinke "in vivo"Na eni skupini poskusnih živali smo ugotavljali tudi mišično kontrakcijo, ki smo jo prožili preko ustreznega motoričnega živca. Vnos APS12-2 v koncentraciji 8 mg/kg je povzročil progresivni padec arterijskega krvnega tlaka, kar sta spremljali tudi bradikardija in miokardna ishemija, prišlo pa je tudi do pojava ventrikularnih ekstrasistol in atrioventrikularnega bloka 2. stopnje. Podobno sta se elektrokardiogram in arterijski pritisk spreminjala tudi pri poskusnih živalih, ki so predhodno dobile atropin in suportivno umetno dihanje, kar kaže na to, da hipoksija in holinergični sistem nista vpletena v toksične učinke APS12-2. Vnos APS12-2 v subletalnih odmerkih (med 4 in 5.5 mg/kg) je prav tako povzročil padec krvnega tlaka, čemur pa je sledilo malenkostno povečanje nad kontrolno vrednostjo. Poleg tega APS12-2 tudi lizira podganje eritrocite "in vitro", verjetno pa tudi "in vivo", kar povzroči hiperkalemijo, s čimer si lahko pojasnemo kardiotoksične učinke, saj drugih patoloških sprememb na srčni mišici nismo zaznali.
B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci
COBISS.SI-ID: 3405946Pokazali smo da APS8 inhibirajo α7 nAChRs, nanje delujejo močno antagonistično, s čimer bi lahko sprožili regresijo tumorja. APS8 imajo značilno selektivno toksičnost za NSCLC, ne vplivajo pa na normalne pljučne fibroblaste MRC5. Aktivacijo apoptoze z APS8 v NSCLC smo kvantitativno opredelili s sistemom barvil aneksin V-FITC/propidium jodid in fluorescentno pretočno citometrijo. Barvanje DNA z akridin oranžnim in etidijevim bromidom nam je dalo vpogled v apoptotično delovanje APS8. Preučevali smo tudi mehanizem, s katerim APS8 povzroči apoptozo v NSCLC. APS8 v teh celicah sproži ekspresijo proapoptotičnih proteinov družine Bcl-2, medtem ko se ekspresija apoptotičnih proteinov zmanjša. APS8 sproži tudi prekomerno izražanje receptorjev smrti. Naši rezultati kažejo, da so v potek apoptoze v primeru izpostavitve celic APS8 vpletene signalne poti tako intrinzične kakor tudi ekstrinzične poti. Sprožitev apoptoze v rakastih celicah s pomočjo APS8, uvršča to spojino med potencialno uporabna in nova sredstva za zdravljenje pljučnega raka.
B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci
Eden od možnih načinov zdravljenja raka, je uporaba zdravil, ki pospešijo programirano celično smrt in blokirajo proliferacijo rakastih celic. Antagonisti α7 nACh receptorjev (npr. α-bungarotoksin in metililkakonitin) lahko oslabita proliferativni učinek agonistov kot je nikotin. Pokazali smo, da imajo sintetični analogi polimernih alkilpiridinijevih soli veliko afiniteto do α7 nACh receptorjev, saj jih blokirajo v zelo nizkih koncentracijah (0.1 ng/ml). Sintetični analog APS8 je močno toksičen za NSCLC A549 (rakasto adenokarcinomsko celično linijo). Rast tumorjev preprečuje premosorazmerno s koncentracijo. Kot kontrolo smo uporabili normalno celično linijo pljučnih fibroblastov (MRC5), ki so bistveno manj občutljive, saj APS8 vpliva na njihovo rast le v zelo visokih koncentracijah.
B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci