Endotoksin (t.i. lipopolisaharid; LPS) je eden izmed najmočnejših aktivatorjev naravnega imunskega odziva, ki prepozna TLR4/MD-2 kompleks. Vezava LPS-a spodbudi tvorbo aktivnega homodimera TLR4/MD-2, ki preko intracelularne TIR domene TLR4 pošlje signal v celico. RP105 je TLR homolog, ki nima intracelularne domene. Signalizacija TLR4 je odvisna od sekrecije ekstracelularnega MD-2. Tudi RP105 je funkcijsko odvisen od izražanja MD-2 homologa, MD-1. Za razliko od MD-2, MD-1 ne veže LPS. RP105 in MD-1 direktno vežeta TLR4 signalni kompleks in inhibirata odziv na endotoksin. Molekularen model aktivnega homodimera TLR4/MD-2/LPS, ki je bil predlagan od naše raziskovalne skupine in bil kasneje tudi potrjen z določitvijo kristalne strukture, je odlična osnova za študijo molekularnega mehanizma negativne regulacije TLR4 signalizacije z RP105 an njegovim koreceptorjem MD-1. LPS se veže v hidrofobni žep MD-2, ki povzroči dimerizacijo TLR4 membranskega receptorja. Dimerizacija vključuje dva vezavna mesta na ekstracelularni domeni TLR4. Na osnovi homologije med RP105/MD-1 in TLR4/MD-2 ter znanimi biokemijskimi podatki, smo postavili hipotezo, da RP105/MD-1:TLR4/MD-2 heterodimerizira in prepreči aktivacijo zaradi odsotnosti TIR domene na RP105. Da bi preverili našo hipotezo smo pripravili himerni protein, ki ima TIR domeno TLR4 pritrjeno na ektodomeno RP105. Pokazali smo, da je himerni protein celo boljši inhibitor TLR4 signalne poti, kot divji tip RP105. Rezultat kaže na to, da odsotnost TIR domene na RP105 ni edini faktor za RP105 inhibitorni vpliv. Na podlagi naših eksperimentalnih podatkov smo predlagali izboljšan molekularni model RP105/MD-1:TLR4/MD-2.
COBISS.SI-ID: 4829210