Azbestna vlakna lahko sprožijo povečano izražanje inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS), ki ima pomembno vlogo v patogenezi azbestoze. Poročali smo, da genotipi iNOS modificirajo povezavo med kajenjem in azbestozo in med kumulativno izpostavljenostjo azbestu in azbestozo. Naši rezultati so pokazali, da imajo poleg izpostavljenosti azbestu, lahko tudi genetski dejavniki, ki so vključeni v nastanek in odstranjevanje reaktivnih kisikovih in dušikovih spojin, pomemben vpliv na razvoj azbestoze.
COBISS.SI-ID: 29376473
Topni mezotelinu sorodni peptidi (SMRP) predstavljajo možen tumorski označevalec pri bolnikih z malignim mezoteliomom. Namen naše študije je bil določiti razlike v plazemskih koncentracijah SMRP pri bolnikih z malignim mezoteliomom pred zdravljenjem in v različnih obdobjih med zdravljenjem in po njem, da bi preverili, ali bi z določanjem SMRP v plazmi lahko napovedali odgovor na zdravljenje. V študijo so bili vključeni bolniki z malignim mezoteliomom, ki so se zdravili na Onkološkem inštitutu v Ljubljani od marca 2007 do decembra 2009. Koncentracijo SMRP smo v vzorcih krvne plazme, odvzetih pred začetkom zdravljenja in ob različnih časih med zdravljenjem in po njem, določali s komercialno dostopnim kompletom reagentov po metodi ELISA. Za statistično ovrednotenje razlik v koncentracijah SMRP v vzorcih, odvzetih pred zdravljenjem, med zdravljenjem in po njem, smo uporabili Mann-Whitneyjev test. Mediana koncentracija SMRP v plazmi je bila pred zdravljenjem 2.80 nmol/L (razpon 0,00–34,80), pri popolnem odgovoru na zdravljenje 0.00 nmol/L (razpon 0,00–0.00), pri delnem odgovoru na zdravljenje 0,48 nmol/L (razpon 0,00–4,40), pri stabilni bolezni 1,65 nmol/L (razpon 0,00–20,71) in pri napredujoči bolezni 7,15 nmol/L (razpon 0,44–31,56). Plazemske koncentracije SMRP so bile pred zdravljenjem statistično značilno višje kot pri stabilni bolezni ali delnem ali popolnem odgovoru na zdravljenje (p = 0,006). Podobno so bile tudi pri napredujoči bolezni plazemske koncentracije SMRP značilno višje kot pri stabilni bolezni ter delnem ali popolnem odgovoru na zdravljenje (p ( 0,001). Naše ugotovitve kažejo, da je SMRP dober označevalec odgovora na zdravljenje in napredovanja bolezni pri bolnikih z malignim mezoteliomom.
COBISS.SI-ID: 29611737
V študiji smo raziskovali vpliv interakcij med geni in med geni in okoljem na tveganje za razvoj azbestoze. Študija je zajela 262 primerov z azbestozo in 265 kontrol brez bolezni zaradi izpostavljenosti azbestu s predhodno opredeljenimi genotipi MnSOD, EcSOD, CAT, GSTT1, GSTM1, GSTP1 in iNOS. Podatki o kumulativni izpostavljenosti azbestu in kajenju so bili na voljo za vse preiskovance. Za oceno interakcij med geni in med geni in okoljem smo uporabili logistično regresijo. Polimorfizem CAT -262 C) T je modificiral povezavo med polimorfizmom MnSOD Ala-9Val in tveganjem za azbestozo in povezavo med genotipi iNOS in azbestozo (P = 0,038; P = 0,031). Pomembne interakcije smo opazili tudi med ničnim polimorfizmom GSTM1 in kajenjem (P = 0,007), polimorfizmom iNOS (CCTTT) n in kajenjem (P = 0,054) ter med polimorfizmom iNOS (CCTTT) n in kumulativno izpostavljenostjo azbestu (P = 0,037). Izsledki naše študije kažejo, da imajo interakcije med različnimi genotipi, genotipi in kajenjem, ter med genotipi in izpostavljenostjo azbestu pomemben vpliv na razvoj azbestoze in jih je treba upoštevati v prihodnjih raziskavah na področju bolezni, povezanih z okoljsko ali poklicno izpostavljenostjo azbestu.
COBISS.SI-ID: 30775769
Izhodišča: Identifikacija označevalcev, ki bi omogočila napoved učinkovitosti in toksičnosti gemcitabina, predstavlja ključen problem pri individualizaciji zdravljenja malignega mezotelioma (MM). Namen naše raziskave je bil določiti vpliv polimorfizmov v poti presnove in delovanja gemcitabina na izid zdravljenja pri bolnikih z MM. Metode: Pri 107 bolnikih z MM, zdravljenih s kombinacijo gemcitabina in spojin platine, smo določili 11 polimorfizmov v genih za deoksicitidin kinazo, ribonukleotid reduktazo M1 (RRM1) in citidin deaminazo z metodo KASPar. Vpliv polimorfizmov na odgovor tumorja na terapijo in pojav neželenih učinkov smo določili z metodo binarne logistične regresije, njihov vpliv na preživetje pa smo določili s Coxovim modelom sorazmernih tveganj. Z analizo haplotipov smo določili medsebojni vpliv polimorfizmov RRM1. Rezultati: Polimorfizmi genov deoksicitidin kinaze in citidin deaminaze niso vplivali na izid zdravljenja pri bolnikih z MM. V multivariatni analizi smo ugotovili statistično značilen vpliv polimorfizma RRM1 2927A)C na slabše celokupno preživetje (razmerje tveganj (HR) = 2,02; 95 % interval zaupanja (CI) = 1,11–3,65; P = 0,021). Dva promotorska polimorfizma, RRM1 -524T)C in -37C)A, sta bila povezana z zmanjšanim tveganjem za pojav slabosti in bruhanja stopnje ≥2 (razmerje obetov (OR) = 0,25; 95 % CI = 0,10–0,60; P = 0,002 in OR = 0,26; 95 % CI = 0,11–0,63; P = 0,003). Haplotip RRM1 TTCCA je bil povezan s slabšim odgovorom tumorja na terapijo (OR = 16,67; 95 % CI = 2,38–100,00; P = 0,004) in slabšim celokupnim preživetjem (HR = 2,97; 95 % CI = 1,46–6,06; P = 0,003) v primerjavi z najpogostejšim haplotipom TTCAA. Haplotip RRM1 TCACA pa je vplival na tveganje za pojav slabosti in bruhanja stopnje ≥2 (OR = 0,27; 95 % CI = 0,12–0,60; P = 0,001). Zaključki: Naši rezultati kažejo, da polimorfizmi in haplotipi RRM1 vplivajo na učinkovitost in toksičnost gemcitabina pri bolnikih z MM. Zato bi bilo njihovo uporabnost kot označevalcev za napoved izida zdravljenja MM potrebno potrditi v nadaljnjih farmakogenetskih študijah.
COBISS.SI-ID: 29194201
Izhodišča: Genetski polimorfizmi, ki so povezani s spremembo sposobnosti popravljanja napak DNA, lahko vplivajo na učinkovitost in toksičnost citostatikov. Namen naše raziskave je bil opredeliti vpliv genetske variabilnosti mehanizmov popravljanja napak DNA na izid zdravljenja pri bolnikih z malignim mezoteliomom (MM), ki so prejemali kombinacijo gemcitabina in cisplatina. Metode: Pri 109 bolnikih smo določili deset polimorfizmov v genih XRCC1, NBN, RAD51 in XRCC3. Vpliv izbranih polimorfizmov na odgovor tumorja na terapijo ter pojav neželenih učinkov smo določili z metodo logistične regresije. Njihov vpliv na preživetje pa smo določili s Coxovim modelom sorazmernih tveganj. Rezultati: V raziskavi nismo opazili statistično značilnih povezav izbranih polimorfizmov z odgovorom tumorja na terapijo. Ugotovili smo vpliv alela XRCC1 399Gln na krajše celokupno preživetje (HR=1,70; 95 % CI=1,06-2,73; P=0,028) ter interakcijo med alelom XRCC1 399Gln in ravnjo C-reaktivnega proteina (CRP) ob diagnozi. Bolniki, ki so bili nosilci vsaj enega polimorfnega alela XRCC1 399Gln in so imeli vrednosti CRP ob diagnozi višje od mediane, so imeli statistično značilno krajše preživetje v primerjavi s preostalimi bolniki (12,9 meseca proti 25,3 meseca, log-rank P(0,001). Poleg tega je bil alel XRCC1 399Gln povezan tudi z manjšo pogostnostjo levkopenije (OR = 0,25; 95 % CI = 0,09–0,67; P = 0,006), nevtropenije (OR = 0,24; 95 % CI = 0,09–0,68; P = 0,007) ter trombocitopenije (OR = 0,27; 95 % CI = 0,09–0,84; P = 0,024). Na pojav neželenih učinkov so vplivali tudi polimorfizmi NBN 3474A)C, XRCC3 -316A)G in Thr241Met. Zaključki: Naši rezultati potrjujejo hipotezo, da polimorfizmi mehanizmov popravljanja napak DNA, predvsem polimorfizem XRCC1 Arg399Gln, lahko vplivajo na izid zdravljenja s kombinacijo gemcitabina in cisplatina. V naši raziskavi pa smo ta vpliv prvič ugotovili tudi pri bolnikih z MM.
COBISS.SI-ID: 512300345