Izhodišča: Kemoterapevtske sheme, ki vključujejo spojine platine, se pogosto uporabljajo za zdravljenje malignega mezotelioma (MM), vendar pa se učinkovitost zdravljenja močno razlikuje med posameznimi bolniki. Namen naše raziskave je bil določiti vpliv polimorfizmov v poti delovanja spojin platine na izid zdravljenja pri bolnikih z MM. Bolniki in metode: V raziskavo smo vključili 133 bolnikov z MM, zdravljenih po shemah, ki so vključevale spojine platine (n=97), oziroma po drugih kemoterapevtskih shemah (n=36). Pri vseh bolnikih smo določili polimorfizme genov XPD, ERCC1 in GSTP1 ter prisotnost delecij genov GSTM1 in GSTT1. Z analizo haplotipov smo določili tudi medsebojni vpliv polimorfizmov mehanizma popravljanja napak DNA z izrezovanjem nukleotidov (NER). Rezultati: Polimorfizmi genov GST niso vplivali na izid zdravljenja pri bolnikih z MM. V skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s spojinami platine, smo v multivariatni analizi ugotovili statistično značilen vpliv normalnega genotipa ERCC1 8092C/C na preživetje brez ponovitve bolezni (P=0,034). Normalna genotipa XPD 312Asp/Asp in ERCC1 8092C/C sta bila povezana z večjim tveganjem za pojav neželenih učinkov, tako v univariatni kot tudi v multivariatni analizi. Vpliv normalnih genotipov mehanizma NER na daljše preživetje brez ponovitve bolezni in večje tveganje za pojav neželenih učinkov smo potrdili tudi z analizo haplotipov. Zaključki: Naši rezultati kažejo na to, da polimorfizmi mehanizma NER vplivajo na učinkovitost in toksičnost spojin platine pri bolnikih z MM. Zato bi bilo njihovo vlogo, kot potencialnih označevalcev za napoved izida zdravljenja MM, potrebno potrditi v nadaljnjih farmakogenetskih študijah.
F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov
COBISS.SI-ID: 28755417Poglavje v monografiji na podlagi skoraj petsto referenc na 65 straneh podaja sistematičen pregled encimov in genov, ki sodelujejo v prvi fazi presnove zdravil in telesu tujih snovi (aktivaciji). Poglavje povzem dosedanja spoznanja o njihovi vlogi v presnovi zdravil in drugih telesu tujih spojin (ksenobiotikov), kot tudi telesu lastnih spojin (endogeni metabolizem). Poglavje tudi opisuje pomen genetskih polimorfizmov teh encimov, zlasti citokromov P450 za klinično prakso. Poglavje o prvi fazi presnove zdravil in ksenobiotikov je del monografije “Pharmacogenetics and Individualzied Medicine” ki je izšla pri založbi John Wiley & Sons leta 2012. Knjigo sta uredili Anke-Hilse Maitland-van der Zee iz Univerze v Utrechtu in Ann K. Daly iz Univerze v Newcastlu. Monografija nudi sistematičen pregled pregled nad najnovejšimi spoznanji na področju farmakogenetike in celovito pokriva področje presnove zdravil, vpliv genetskih polimorfizmov na farmakokinetiko in farmakodinamiko zdravilnih učinkovin in pomen farmakogenetike za določena klinična področj kot so: srčnožilne bolezni, psihiatrične bolezni, rak, astma in kroničnae obstruktivna bolezen pljuč, in kronične vnetne črevesne bolezni. Posebno poglavje je namenjeno farmakogenetskim dejavnikom, ki lahko privedejo do pojava neželenih učinkov zdravil. Povzema tudi novosti na področju novih tehnoloških pristopov na področju farmakogenetike in izpostavlja probleme povezane s prenosom v klinično prakso in z razvojem novih zdravil.
F.30 Strokovna ocena stanja
COBISS.SI-ID: 30003673Izhodišča: Genetski dejavniki lahko vplivajo na dovzetnost za razvoj azbestoze pri osebah, ki so bile izpostavljene azbestu. V raziskavi smo preiskovali, ali genetski polimorfizmi encimov MnSOD, ECSOD, CAT, INOS, GSTP1, GSTM1 ali GSTT1, ki sodelujejo pri odstranjevanju reaktivnih kisikovih ali dušikovih spojin in njihovih škodljivih produktov, predstavljajo dejavnik tveganja za azbestozo pri delavcih, ki so bili poklicno izpostavljeni azbestu. Metode: V vgnezdeno študijo primerov s kontrolami je bilo vključenih 262 primerov z azbestozo in 265 kontrol, ki nimajo bolezni povezanih z azbestom. Vsi preiskovanci so bili poklicno izpostavljeni azbestu in za vse so bili na voljo podatki o kumulativni izpostavljenosti azbestu in kajenju. Z genotipizacijo smo določili polimorfizme MnSOD Ala-9Val, ECSOD Arg213Gly, CAT 262C) T, INOS (CCTTT) n, GSTP1 Ile105Val ter Ala114Val in homozigotno delecijo GSTM1 in/ali GSTT1. Za oceno tveganja za azbestozo smo uporabili logistično regresijo. Rezultati: Ključne ugotovitve te raziskave so, da genotip GSTP1, ki nosi zapis za encim z visoko konjugacijsko kapaciteto in genotip MnSOD –9Ala/Ala pomembno povišata tveganje za razvoj azbestoze, medtem ko ima nični genotip GSTT1 zaščitni učinek za razvoj te bolezni. Ta raziskava je prav tako pokazala močno interakcijo tako med polimorfizmoma MnSOD Ala –9Val in CAT –262C)T, kot tudi med polimorfizmoma iNOS CCTTT in CAT –262C)T. Pomembne so tudi ugotovitve, da nični polimorfizem GSTM1 in polimorfizem iNOS CCTTT modificirata povezavo med kajenjem in azbestozo. Dodatne raziskave so potrebne, da bi razjasnili, ali genotipi MnSOD, ECSOD, CAT, in iNOS na povezavo med kumulativno izpostavljenostjo azbestu in azbestozo delujejo kot moteče spremenljivke ali kot modifikatorji učinka. Zaključki: Rezultati te raziskave dokazujejo, da imajo poleg izpostavljenosti azbestu, lahko tudi genetski dejavniki, ki so vključeni v odstranjevanje ROS in RNS, pomemben vpliv na razvoj azbestoze in jih je potrebno upoštevati pri bodočem raziskovanju poklicnih/okoljskih bolezni povezanih z izpostavljenostjo azbestu.
B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci
COBISS.SI-ID: 30504665