Izhodišča: Kemoterapevtske sheme, ki vključujejo spojine platine, se pogosto uporabljajo za zdravljenje malignega mezotelioma (MM), vendar pa se učinkovitost zdravljenja močno razlikuje med posameznimi bolniki. Namen naše raziskave je bil določiti vpliv polimorfizmov v poti delovanja spojin platine na izid zdravljenja pri bolnikih z MM. Bolniki in metode: V raziskavo smo vključili 133 bolnikov z MM, zdravljenih po shemah, ki so vključevale spojine platine (n=97), oziroma po drugih kemoterapevtskih shemah (n=36). Pri vseh bolnikih smo določili polimorfizme genov XPD, ERCC1 in GSTP1 ter prisotnost delecij genov GSTM1 in GSTT1. Z analizo haplotipov smo določili tudi medsebojni vpliv polimorfizmov mehanizma popravljanja napak DNA z izrezovanjem nukleotidov (NER). Rezultati: Polimorfizmi genov GST niso vplivali na izid zdravljenja pri bolnikih z MM. V skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s spojinami platine, smo v multivariatni analizi ugotovili statistično značilen vpliv normalnega genotipa ERCC1 8092C/C na preživetje brez ponovitve bolezni (P=0,034). Normalna genotipa XPD 312Asp/Asp in ERCC1 8092C/C sta bila povezana z večjim tveganjem za pojav neželenih učinkov, tako v univariatni kot tudi v multivariatni analizi. Vpliv normalnih genotipov mehanizma NER na daljše preživetje brez ponovitve bolezni in večje tveganje za pojav neželenih učinkov smo potrdili tudi z analizo haplotipov. Zaključki: Naši rezultati kažejo na to, da polimorfizmi mehanizma NER vplivajo na učinkovitost in toksičnost spojin platine pri bolnikih z MM. Zato bi bilo njihovo vlogo potencialnih označevalcev za napoved izida zdravljenja MM potrebno potrditi v nadaljnjih farmakogenetskih študijah.
F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj
COBISS.SI-ID: 28755417Poglavje v monografiji na podlagi skoraj petsto referenc na 65 straneh podaja sistematičen pregled encimov in genov, ki sodelujejo v prvi fazi presnove zdravil in telesu tujih snovi (aktivaciji). Poglavje povzema dosedanja spoznanja o njihovi vlogi v presnovi zdravil in drugih telesu tujih spojin (ksenobiotikov) kot tudi telesu lastnih spojin (endogeni metabolizem). Poglavje opisuje tudi pomen genetskih polimorfizmov teh encimov, zlasti citokromov P450 za klinično prakso. Poglavje o prvi fazi presnove zdravil in ksenobiotikov je del monografije “Pharmacogenetics and Individualized Medicine”, ki je izšla pri založbi John Wiley & Sons leta 2012 in nudi sistematičen pregled pregled nad najnovejšimi spoznanji na področju farmakogenetike in celovito pokriva področje presnove zdravil, vpliv genetskih polimorfizmov na farmakokinetiko in farmakodinamiko zdravilnih učinkovin in pomen farmakogenetike za določena klinična področja. Povzema tudi novosti na področju novih tehnoloških pristopov v farmakogenetiki in izpostavlja probleme, povezane s prenosom v klinično prakso in z razvojem novih zdravil. Knjigo sta uredili Anke-Hilse Maitland-van der Zee z Univerze v Utrechtu in Ann K. Daly z Univerze v Newcastlu.
F.30 Strokovna ocena stanja
COBISS.SI-ID: 30003673Izhodišča: Genetski dejavniki lahko vplivajo na dovzetnost za razvoj azbestoze pri osebah, ki so bile izpostavljene azbestu. V raziskavi smo preiskovali, ali genetski polimorfizmi encimov MnSOD, ECSOD, CAT, INOS, GSTP1, GSTM1 ali GSTT1, ki sodelujejo pri odstranjevanju reaktivnih kisikovih ali dušikovih spojin in njihovih škodljivih produktov, predstavljajo dejavnik tveganja za azbestozo pri delavcih, ki so bili poklicno izpostavljeni azbestu. Metode: V ugnezdeno študijo primerov s kontrolami je bilo vključenih 262 primerov z azbestozo in 265 kontrol, ki nimajo bolezni, povezanih z azbestom. Vsi preiskovanci so bili poklicno izpostavljeni azbestu in za vse so bili na voljo podatki o kumulativni izpostavljenosti azbestu in kajenju. Z genotipizacijo smo določili polimorfizme MnSOD Ala-9Val, ECSOD Arg213Gly, CAT 262C) T, INOS (CCTTT) n, GSTP1 Ile105Val ter Ala114Val in homozigotno delecijo GSTM1 in/ali GSTT1. Za oceno tveganja za azbestozo smo uporabili logistično regresijo. Rezultati: Ključne ugotovitve te raziskave so, da genotip GSTP1, ki nosi zapis za encim z visoko konjugacijsko kapaciteto, in genotip MnSOD –9Ala/Ala pomembno povišata tveganje za razvoj azbestoze, medtem ko ima nični genotip GSTT1 zaščitni učinek za razvoj te bolezni. Ta raziskava je prav tako pokazala močno interakcijo tako med polimorfizmoma MnSOD Ala –9Val in CAT –262C)T kot tudi med polimorfizmoma iNOS CCTTT in CAT –262C)T. Pomembne so tudi ugotovitve, da nični polimorfizem GSTM1 in polimorfizem iNOS CCTTT modificirata povezavo med kajenjem in azbestozo. Dodatne raziskave so potrebne, da bi razjasnili, ali genotipi MnSOD, ECSOD, CAT in iNOS na povezavo med kumulativno izpostavljenostjo azbestu in azbestozo delujejo kot moteče spremenljivke ali kot modifikatorji učinka. Zaključki: Rezultati te raziskave dokazujejo, da imajo poleg izpostavljenosti azbestu lahko tudi genetski dejavniki, ki so vključeni v odstranjevanje ROS in RNS, pomemben vpliv na razvoj azbestoze in jih je potrebno upoštevati pri bodočem raziskovanju poklicnih/okoljskih bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu.
B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci
COBISS.SI-ID: 30504665Azbestoza je ena najpogostejših bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu. Vzročna povezava med izpostavljenostjo azbestu in azbestozo je jasno dokazana, vendar pa se malo ve o genetskih dejavnikih, ki bi lahko vplivali na pojav te bolezni. Namen naše raziskave, ki jo predstavljamo kot primer gensko-okoljskih interakcij, je bil preučiti, ali so genetski polimorfizmi GSTM1, GSTT1, GSTP1, MnSOD, ECSOD, CAT in iNOS dejavniki tveganja za razvoj azbestoze pri delavcih, poklicno izpostavljenih azbestu, ter ali med genetskimi dejavniki in dejavniki okolja (izpostavljenostjo azbestu in kajenjem) obstajajo interakcije.V raziskavo je bilo vključenih 262 bolnikov, ki so zboleli za azbestozo, in 265 delavcev iz istega okolja, ki niso imeli nobene bolezni, povezane z izpostavljenostjo azbestu. Podatki o kumulativni izpostavljenosti azbestu in kajenju so bili na voljo za vso opazovano populacijo. Za analizo ničnih polimorfizmov GSTM1 in GSTT1 ter polimorfizmov GSTP1 Ile105Val in Ala114Val, MnSOD Ala –9Val, ECSOD Arg213Gly, CAT –262C)T in iNOS (CCTTT)n smo uporabili metode, ki temeljijo na reakciji verižne polimerizacije (PCR). Povezavo med azbestozo in različnimi spremenljivkami smo analizirali z metodo logistične regresije. Azbestoza je bila povezana z logaritmom kumulativne izpostavljenosti azbestu (RO = 3,21, 95-odstotni IZ = 2,43–4,23), medtem ko povezave s kajenjem nismo ugotovili (RO = 0,98, 95-odstotni IZ = 0,69–1,39). Razmerje obetov za azbestozo je bilo 1,01 (95-odstotni IZ = 0,71–1,43) za nični genotip GSTM1; 0,61 (95-odstotni IZ = 0,40–0,94) za nični genotip GSTT1; 1,49 (95-odstotni IZ = 1,06–2,10) za genotip GSTP1, ki nosi zapis za encim z visoko konjugacijsko kapaciteto, v primerjavi z genotipi, ki imajo za posledico nastanek encimov s srednjo in nizko encimsko aktivnostjo; 1,50 (95-odstotni IZ = 1,01–2,24) za genotip MnSOD –9 Ala/Ala v primerjavi z združenima genotipoma Ala/Val in Val/Val; 1,63 (95-odstotni IZ = 0,62–4,27) za genotip ECSOD 213Arg/Gly v primerjavi z genotipom Arg/Arg; 1,36 (95-odstotni IZ = 0,70–2,62) za genotip CAT –262 TT v primerjavi z združenima genotipoma CT in CC; 1,20 (95-odstotni IZ = 0,85–1,69) za genotip iNOS LL v primerjavi z združenima genotipoma SL in SS. Polimorfizem CAT –262 C ) T je modificiral povezavo med polimorfizmom MnSOD Ala –9 Val in azbestozo. Rezultati so pokazali tudi, da nični polimorfizem GSTM1 modificira povezavo med kajenjem in azbestozo ter da polimorfizem iNOS modificira povezavo med kumulativno izpostavljenostjo azbestu in azbestozo. Rezultati naše raziskave dokazujejo, da poleg izpostavljenosti azbestu lahko tudi genetski dejavniki pomembno vplivajo na razvoj azbestoze. Zato je potrebno vpliv gensko-okoljskih interakcij na pojav azbestnih bolezni še nadalje raziskovati.
B.04 Vabljeno predavanje
COBISS.SI-ID: 30501593Zaradi interindividualnih razlik med bolniki se ne da napovedati, kako bo posamezen bolnik odgovoril na zdravljenje. Poznavanje dejavnikov, ki določajo odgovor na zdravljenje bi zato bilo še posebej pomembno pri rakih s slabo prognozo, kot je maligni mezoteliom. Pri teh bolnikih sistemsko zdravljenje s citostatiki predstavlja temelj zdravljenja, ki pomembno izboljša preživetje in kakovost življenja. V Sloveniji se večinoma uporabljata dve primerljivo učinkoviti shemi zdravljenja, in sicer dvojčki cisplatina v kombinaciji z gemcitabinom , v zadnjem času pa tudi s pemetreksedom. Pristop k zdravljenju je še vedno večinoma odvisen od biologije tumorja in bolnikovih značilnosti, kot so starost in stanje zmogljivosti, čeprav so številne študije že skušale identificirati potencialne diagnostične in prognostične napovedne dejavnke. Naše raziskave so že pokazale, da pri bolnikih z MM pred začetkom zdravljenja in v različnih odzivov na zdravljenje prihaja do razlik v serumskih koncentracijah SMRP. Naši rezultati kažejo, da je SMRP uporaben tumorski označevalec za spremljanje odgovora tumorja na zdravljenje in zgodnjo napoved napredovanja bolezni. Identificirali smo tudi nove farmakogenetske označevalce, ki bi pri malignem mezoteliomu lahko napovedali, kateri bolnik se bo dobro odzval na zdravljenje z gemcitabinom in cisplatinom in kateri bolnik ima večje tveganje, da bo odgovor na zdravljenje slab, ali bo celo prišlo do napredovanja bolezni ali povečane toksičnosti. Naši rezultati so pokazali, da genetska variabilnost kandidatnih genov za encime, ki sodelujejo v presnovi cisplatina in gemcitabina, so tarča njunega delovanja ali pa sodelujejo pri popravljanju poškodb, ki jih ta zdravila povzročanjo na DNA, pomembno vpliva na odgovor na zdravljenje malignega mezotelioma. Genotipizacija teh polimorfizmov bi omogočila zgodnjo izbiro tistega načina zdravljenja, ki bo pri posameznem bolniku privedelo do boljšega odziva in dajšega preživetja.
B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci
COBISS.SI-ID: 1509755