OZADJE: Spolni dimorfizem so do sedaj pogosto opažali pri različnih kostnih fenotipih, vključno z mineralno kostno gostoto (MKG). Do sedaj ni bilo znano, v kolikšni meri lahko geni pojasnijo te razlike med spoloma. Da bi identificirali genske variante z različnim vplivom pri različnem spolu, smo vsegenomsko analizirali avtosomne interakcije med geni in spolom, izvedli analizo izražanja kvantitativnih lokusov (eQTL) ter bioinformatično analizo mrež. METODE: Izvedli smo avtosomno vsegenomsko metaanalizo interakcije med geni in spolom za področji MKG ledvenih vretenc (LS) in vratu stegnenice (FN) pri 25.353 posameznikih iz 8 študij. V drugi stopnji smo 12 najbolj obetavnih polimorfizmov enega nukleotida (SNP; p(1x10-5) pri dodatnih 24.763 posameznikih. Interakcije med geni in spolom ter specifične s spolom povezane učinke smo preučevali pri teh 12 SNP. REZULTATI: Našli smo 1 novo interakcijo z vsegenomsko signifikanco pri MKG-LS na lokusu Chr3p26.1-p25.1, v bližini gena GRM7 (učinek pri moških = 0.02 in p (3.0x10-5; učinek pri ženskah = -0.007 in p(3.3x10-2), ter 11 'suggestive' lokusov, ki so bili povezani z MKG-FN ali MKG-LS v delu štuidje, kjer smo odkrivali nove SNP. Vendar pa pri skupni analizi rezultatov iz študije odkrivanja novih SNP in replikacijski študiji niso dosegli vsegenomske signifikance (p(5x10-8) za nobeno interakcijo med geni in spolom. ZAKLJUČKI: Kljub velikemu skupnemu trudu nismo v tem presejanju avtosomnih kazalcev našli dokazov za obstoj vsegensmsko signifikantne interakcije med geni in spolom, ki bi vplivale na variabilnost MKG. Če ti kazalci obstajajo, imajo najverjetneje interakcije med geni in spolom majhen vpliv na MKG, kar ustreza vplivu, ki je manjši od 0,08 % variabilnosti v lastnosti na SNP.
COBISS.SI-ID: 3286641
Genetski dejavniki, ki vplivajo na patogenezo osteoporoze, so v veliki meri še neznani. Da bi odkrili nove gene, vpletene v patogenezo osteoporoze, smo uporabili vsegenomsko analizo genskega izražanja. V ta namen smo pripravili primarne kulture osteoblastov, izoliranih iz osteoporoznega in neosteoporoznega humanega kostnega tkiva. Našli smo 1.606 genov z razlikami v izražanju, kar kaže na povečano potrebo po sintezi proteinov in zmanjšano hitrost proliferacije osteoblastov iz osteoporoznega tkiva v primerjavi osteoblasti iz neosteoporoznega tkiva. Najprej smo 4 gene, ki so bili rangirani najvišje na osnovi podatkov iz mikromrež in njihove potencialne vloge v kostni premeni, preučili še v vzorcih kostnega tkiva 55 bolnikov. Izražanje PTN in COL15A1 je bilo v osteoporoznem kostnem tkivu manjše (6,2 in 3,4-kratno zmanjšanje, oba p ( 0,05), medtem ko je bilo izražanje IBSP in CXCL2 povečano (5,7-krat, p ( 0,05 in 2,1-krat, p ) 0,05). Nadaljnje biostatistične analize podatkov iz mikromrež s programom GSEA (gene set enrichment analysis) nakazujejo, da bi lahko imel oksidativni stres pomembno vlogo v patogenezi osteoporoze. Nato smo v in vitro testu humane osteosarkomske celice tretirali z vodikovim peroksidom. Po 72 h tretiranja z 500 μM vodikovim peroksidom se je povečalo izražanje istih genov, vpletenih v odziv na oksidativni stres, kot pri mikromrežah: MT1G (metalotionein 1G, 22,1-kratno povečanje, p ( 0,05), TXNRD1 (tioredoksinreduktaza 1, 3,7-kratno, p ( 0,05), AOX1 (aldehidoksidaza 1, 24,5-kratno, p ( 0,05) in GSR (glutation reduktaza, 4,7-kratno, p ( 0,05). Naši rezultati predstavljajo nov seznam genov in presnovnih poti, ki bi lahko bili povezani s patogenezo osteoporoze. PTN, CXCL2, COL15A1, IBSP, AOX1, MT1G, GSR in TXNRD1 so kandidatni geni za nadaljnje študije, s katerimi bi ocenili genetsko nagnjenost k osteoporozi. Poleg tega so lahko razlike v sintezi proteinov, hitrosti celične proliferacije in odgovoru na oksidativni stres prav tako lahko vpletene v patogenezo osteoporoze.
COBISS.SI-ID: 2678385
Mineralna kostna gostota (MKG) je najbolj široko uporabljan napovednik tveganja za zlom. Izvedli smo do sedaj največjo meta analizo podatkov MKG ledvene hrbtenice in vratu stegnenice, v katero smo vključili 17 vsegenomskih študij povezanosti in 32.961 posameznikov evropskega in vzhodnoazijskega izvora. V replikacijski študiji smo pri 50.933 neodvisnih preiskovancih testirali najpomembnejše, z MKG povezane dejavnike, povezanost s tveganjem za nizkoenergijski zlom pa pri 31.016 posameznikih s predhodnimi zlomi (primeri) in 102.444 kontrolnih preiskovancih. Identificirali smo 56 lokusov (32 novih), ki so pokazali povezanost z MKG z vsegenomsko značilnostjo (P ( 5 x 10-8). Več teh dejavnikov spada v sistem RANK/RANKL/OPG, diferenciacijo mezenhimskih matičnih celic, endohondralno osifikacijo in signalno pot Wnt. Vendar pa smo odkrili tudi lokuse, na katerih ležijo geni, za katere do sedaj ni znana vloga v biologiji kosti. Štirinajst z MKG povezanih lokusov je povezanih tudi s tveganjem za zlom (P ( 5 x 10-4, Bonferronijeva korekcija), pri čemer je bila pri šestih P ( 5 x 10-8, vključno z 18p11.21 (FAM210A), 7q21.3 (SLC25A13), 11q13.2 (LRP5), 4q22.1 (MEPE), 2p16.2 (SPTBN1) in 10q21.1 (DKK1). Ta odkritja so osvetlila genetsko ozadje in patofiziološke mehanizme, povezane z razlikami v MKG in dovzetnostjo za zlome.
COBISS.SI-ID: 3233137
Ozadje: Proinflamatorni citokini imajo osteoklastogeno ali antiosteoklastogeno delovanje. Na osteoklaste vplivajo neposredno ali preko sistema receptorja za aktivacijo jedrnega dejavnika κB (RANK), RANK liganda (RANKL) in osteoprotegerina (OPG). Nedavni dokazi kažejo, da ima vnetje lahko vlogo pri osteoporozi (OP) in osteoartritisu (OA). V naši študiji smo tako preučevali razlike med obema skupinama: 1) v izražanju osteoklastogenih in antiosteoklastogenih citokinov, 2) v korelaciji med preučevanimi citokini in mineralno kostno gostoto (MKG) in koncentracijami kazalcev kostne premene (KKP), 3), v korelaciji med izražanjem the citokinov in osteoklastno specifičnimi geni in geni sistema RANK/RANKL/OPG. Metode: Humani vzorci kostnega tkiva 54 bolnikov podobne starosti in spola z OP ali OA smo zbrali pri artroplastiki kolka. S kvantitativnim PCR v realnem času smo izmerili izražanje 25 genov, ki kodirajo proinflamatorne citokine, njihove receptorje, osteoklastno specifične gene in gene RANK/RANKL/OPG. MKG smo izmerili na področju kolka, vratu stegnenine in ledvenih vretenc, KKP pa v vzrocih krvi. Za primerjavo OP in OA smo uporabili Studentov t-test ali Mann-Whitneyjev U test, koralacije med izražanjem genov, MKG in KKP pa smo določili z uporabo neparametrične korelacije. Rezultati: Rezultati kažejo, da je pri OP večje izražanje interlevkina (IL)-6 in IL-1α, pri OA pa interferona (IFN)-γ (p ( 0,0005). Pri OA smo opazili negativno korelacijo med MKG kolka in tumorje nekrotizirajočim dejavnikom-α (TNF-α), pri OP pa pri RANKL/RANK (p ( 0.05). Značilne koralacije s KKP smo pokazali pri IL-1α in IFN-γ pri OP (rho = 0.608 in -0.634) ter za TNF-α, IL-6 in transformirajoči rastni faktor-β1 (TGF-β1) pri OA (rho = 0.591, -0.521 in 0.636). Rezultati so pokazali OP specifične negativne (IFN-γ z ITGB3, IFN-β1 z CTSK, tartrat rezistentna kisla fosfataza (TRAP), CALCR, RANK, RANKL, IL-1α z CTSK, OPG, IL-17A z CALCR) in pozitivne korelacije (TGF-β1 z CTSK, TRAP, RANK), ter OA specifične negativne (IL-1α z z osteoklasti povezanim imunoglobulinom podobnim receptorjem (OSCAR), TNF-α z RANK, RANKL, OPG) in pozitivne (IL-6 z RANK, RANKL, OPG) korelacije. Zaključki: Naši rezultati kažejo, da je v humanem kostnem tkivu pri OP in OA razlika v razmerju med osteoklastogenimi in antiosteoklastogenimi proinflamatornimi citokini, kar lahko predstavlja pomembne dejavnike pri opredeljevanju OP in OA kostnih fenotipov.
COBISS.SI-ID: 3207537
Cilj: Oksidativni stres prispeva k zmanjšanju kostne tvorbe in povečanju kostne razgradnje. Pokazali so tudi, da imajo antioksidantni encimi nizko zaščitno delovanje pri ženskah z osteoporozo. Cilj študije je bila tako raziskati povezanosti izbranih polimorfizmov v genih za glutation S-reduktazo (GSR), superoksid dismutazo (SOD1 in SOD2), in katalazo (CAT), posamezno ali v kombinaciji, z mineralno kostno gostoto (MKG) na področjih vratu stegnenice (fn), ledvenih vretenc (ls) in kolka (th) pri slovenskih pomenopavznih ženskah. Metode: Polimorfizme v genih CAT, GSR, SOD1 in SOD2 smo alalizirali pri 468 pomenopavznih ženskah z metodo polimorfizmov dolžin restrikcijskih fragmentov in fluorescentno 5′-eksonukleazno genotipizacijo. MKG_fn, MKG_ls in MKG_th smo izmerili z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo. Rezultate smo analizirali z univariatno statistično analizo in dvostransko analizo variance za interakcije. Rezultati: Značilno povezanost smo pri pomenopavznih ženskah našli med MKG_th (P = 0.027) in polimorfizmom 423-287G)A GSRI, ki se nahaja na 3. intronu. Ženske, ki so imele vsaj 1 G alel so imele značilno večjo MKG_fn (P = 0.044), MKG_th (P = 0.009) in MKG_ls (P = 0.043) kot homozigotke za AA. Zanimivo je, da je bila kombinacija 423-287G)A_GSR*1154-393T)A_GSR pri pomenopavznih ženskah značilno povezana z MKG_fn (P = 0.013) in MKG_th (P = 0.002). Zaključki: Rezultati naše študije so prvič pokazali, da je so polimorfizmi v genu za antioksidantni encim GSR značilno povezani z MKG, kar nakazuje, da bi lahko A alel polimorfizma 423-287G)A GSR prispeval k nižjim MKG vrednostim pri pomenopavznih ženskah.
COBISS.SI-ID: 3156593