Mycobacterium tuberculosis uporablja veliko mehanizmov za preživetje v makrofagih, in cAMP, ki ga naredi bakterija, je pomemben pri ravnavanju gostiteljevega celičnega odgovora. Čeprav genom M. tuberculosis vsebuje veliko genov, ki kodirajo sesalskim podobne adenilil ciklaze, pa je bil odslej identificirana samo ena cAMP fosfodiesteraza, ki lahko zmanjša nivo cAMP, ki ga naredi bakterija. V tem delu smo predstavili kristalno strukturo cAMPfosfodiesteraze Rv0805 celotne dolžine iz M. tuberculosis, katere ortologi se nahajajo samo v genomih počasi raščočih in patogenih mikobakterij. Dimerna katalitična domena Rv0805 ima tipično zvitje metalofosfoesteraze, medtem pa ko je Cterminalna regija sestavni del aktivnega mesta in s tem pogojuje uporabo več različnih substratov. Lokalizacija Rv0805 ob celični steni je odvisna od prisotnosti tega Cterminalnega dela. Izražanje divjega tipa ali pa mutacijsko inaktivirane oblike Rv0805 v M. smegmatis spremeni prepustnost celične stene za hidrofobne citotoksične molekule. Rv0805 tako lahko igra ključno vlogo pri patogenosti mikobakterij, in to ne samo s hidrolizo bakterijskega cAMP, ampak tudi kot protein, ki vpliva na osnovno vlogo celične stene.
COBISS.SI-ID: 4259610
Protein, ki vsebuje metalofosfodiestreazno domeno (na kratko MPPED2), je evolucijsko zelo ohranjen in njegove ortologe najdemo vse od črvov do človeka. Gen za človeški MPPED2 se nahaja v posebni regiji na kromosomu 11, v kateri pride do delecije pri pacientih z WAGRovim sindromom (Wilmsov tumor, aniridija, genitourinarne anomalije in zaostanek v umskem razvoju), MPPED2 pa naj bi tudi deloval kot tumorski supresor. Točne celične vloge MPPED2 še niso znane, njegova nizka fosfodiesterazna aktivnost pa kaže na to, da hidroliza substratov ni njegova primarna funkcija. V tem delu predstavljamo strukture MPPED2 in dveh njegovih mutant, s čimer pokažemo, da nizka aktivnost MPPED2 ni samo posledica zamenjave ključnega histidina v aktivnem mestu z glicinom, ampak tudi zaradi vezave AMP oziroma GMP v aktivnem mestu. Ta lastnost, skupaj z ostalimi strukturnimi elementi tega proteina, omogočajo, da MPPED2 uporablja ohranjen fosfoproteinfosfatazno zvitje na sebi lasten način, ki morda omogoča, da lahko pride do kombinacije encimske aktivnosti ter vloge tega proteina kot ogrodnega ali adapterskega proteina.
COBISS.SI-ID: 4760858
Glavni cilj delavnice “4D biologija za zdravje in bolezni”, ki se je odvijala 16. in 17. marca 2010 v Bruslju, je bil najti najboljše možne organizacijske principe za proteomiko v velikem obsegu, interaktomiko in strukturno genomiko/biologijo, ter postaviti vizijo za visoko pretočne raziskave in shranjevanje podatkov v velikem obsegu, ki so rezultat bioloških in medicinskih raziskav. Glavni zaključki te delavnice so: (i) Nujen je razvoj novih tehnologij in pristopov do analize podatkov. Potreben je razvoj biofizikalnih metod, ki bi zajemale široko časovno in prostorsko območje in karakterizirale strukturo in kinetiko interakcij. Okrepiti je potrebno vlogo matematike, fizike, računskih in inženirskih orodij v biologiji, potrebno pa je tudi razvijati nova orodja. (ii) Podatkovne baze se morajo osredotočiti na zboljševanje definicij ontologij in standardov, tako da so tako sistemski kot meta-podatki pravilno in efektivno razumljeni in uporabljeni. (iii) Raziskovalne infrastrukture naj se bolj zavzemajo za razvoj multidisciplinarnih raziskav ter podpirati izmenjavo znanja med področji in omogočati dostop do različnih tehnologij. (iv) Razumevanje bolezni na molekularni ravni je ključnega pomena. Sistemski pristop bi lahko predstavljal nov vzorec delovanja v iskanju biomarkerjev in novih tarč pri boleznih človeka. (v) Potrebno je ustrezna ponudba izobraževanja in prakso, da bi s tem omogočili izmenjavo znanja med teoretiki, eksperimentalnimi biologi in zdravniki. Ti zaključki podajajo močno osnovo za usmeritev znanstvenih in kliničnih aplikacij v osebno medicino.
COBISS.SI-ID: 4515866