Transportno aktivnost membranskega proteina bilitranslokaze (TC # 2.A.65.1.1), ki ima vlogo prenašalca bilirubina iz krvi do jetrnih celic, smo eksperimentalno določili za različne endogene spojine, zdravila, purinske in pirimidinske derivate. Na osnovi eksperimentalnih podatkov smo na podlagi OECD pravil za QSAR modele zgradili modele, ki opisujejo povezavo med strukturo in aktivnostjo, ter ocenili njihovo napovedno zmogljivost za nove spojine. Domena uporabnosti modelov je bila ocenjena na osnovi evklidskih razdalj s pravili, ki se nanašajo na uporabljene metode modeliranja. Izbor vplivnih strukturnih spremenljivk je bil pomemben korak pri omenjeni metodologiji modeliranja. Interpretacijo izbranih spremenljivk smo naredili z namenom dobili vpogled v mehanizem prenosa skozi celično membrano preko bilitranslokaze. Validacija modelov je bila izvedena s predhodno določenim napovednim nizom. Klasifikacijski model je bil zgrajen za ločevanje aktivnih od neaktivnih spojin. Doseženi statistični parametri, kot so točnost, občutljivost in specifičnost so 0,73, 0,89 in 0,64. Samo aktivne spojine so bile uporabljene za izgradnjo modela za napoved inhibicijskih konstant bilitranslokaze. Dobljen model ima dobro napovedno zmogljivost; kvadratni koren povprečne kvadratne napake napovednega niza (RMSV) je 0,29 logaritemskih enot.
COBISS.SI-ID: 4723994
Predstavljen je pristop k analizi kemijske strukture bilitranslokaze, membranskega proteina, ki prenaša bilirubin iz krvi v jetrne celice. Zaporedje aminokislin in informacije o sekundarni strukturi transmembranskih segmentov proteinov s poznano 3D strukturo uporabimo za napovedovanje transmembranskih domen strukturno nerešenih proteinov. S pomočjo poznanih struktur kodiramo transmembranske in ostale domene proteinov na tak način, da jih lahko s pomočjo računalniških programov grupiramo glede na njihove podstrukturne karakteristike in da lahko zgradimo model za napovedovanje transmembranskih segmentov. Prikazan model za napovedovanje transmembranski segmentov identificira štiri transmembranske alfa vijačnice, od katerih vsaka vsebuje okoli 20 aminokislin. Ta rezultat je delno potrjen z eksperimentalnimi študijami uporabe določenih protiteles, ki ustrezajo delom aminokislinskega zaporedja bilitranslokaze. Da bi razjasnili transportni mehanizem bilitranslokaze, smo testirali tudi niz strukturno raznolikih spojin za določitev njihove kompetitivne konstante inhibicije v preiskovanem sistemu protein-substrat. Informacija o kemijski strukturi majhnih molekul, ki ali prehajajo ali blokirajo transmembransko pot preko bilitranslokaze, nam pomaga graditi hipotezo o transportnem mehanizmu študiranega biološkega sistema.
COBISS.SI-ID: 4798234
Pri študiju membranskih proteinov se je kot obetavna metoda za gradnjo napovednih modelov izkazala protitočna nevronska mreža. V tem prispevku smo ugotavljali, kako lahko interpretiramo mehanizem delovanja teh nevronskih mrež. Namen študije je prispevati k boljšemu razumevanju mehanizma delovanja tako imenovanih generalinih QSAR modelov na osnovi protitočnih umetnih nevronskih mrež (CP ANN) za raznolik niz kemikalij. Možni mehanizmi delovanja so bili potrjeni z uporabo Toxtree ekspertnega sistema, ki temelji na strukturnih opozorilih (structural alerts SAS), za rakotvornost. Pokazali smo, kako statistično izbrani MDL deskriptorji, ki se nanašajo na topološke značilnosti kot tudi na polarizabilnost in porazdelitev nabojev v povezavi z reaktivnostjo, korelirajo z vnaprej določenimi razredi kemijskih struktur spojin (ki vsebujejo rakotvorne strukturne fragmente SA) s priznano mehanistično povezavo z rakotvorno aktivnostjo spojin. Mehanični vpogled v CP ANN modele je bila pokazana z uporabo po samoorganizirajočih se projekcij (tj Kohonenove mape).
COBISS.SI-ID: 4861722