Predstavili nov pogled na mehanizem hidrofobnega efekta. Razumevanje hidrofobnega efekta na molekularnem nivoju je ključnega pomena za razlago vrste kemijskih in bioloških pojavov. Efekt spremlja zmanjšanje entropije v vodi, ki obdaja hidrofobni topljenec. Hidrofobni efekt utemeljimo s pojavom močno korelirane izmenjave vodikovih vezi med molekulami vode v bližini hidrofobnega topljenca. Ugotovili smo, da se korelacije pri interakciji med molekulami vode pojavijo kot kompenzacija za zmanjšanje fluktuacij elektrostatskega polja, kar je posledica prisotnosti hidrofobne površine. Zaradi neposredne zveze med stopnjo koreliranosti med posameznimi deli v sistemu in entropijo, vodi porast korelacij v sistemu nujno do zmanjšanja entropije. Novo sliko hidrofobnega efekta, ki jo lahko formuliramo kot princip, da je elektrostatski šum na posamezno molekulo vode maksimiran, tako da lahko vsaka molekula vode tvori maksimalno število vodikovih vezi, podpremo s sistematično izvedenimi Monte-Carlo simulacijami vode ob prisotnosti različnih hidrofobnih topljencev.
COBISS.SI-ID: 5094426
Nedavno smo objavili serijo optimizarnih sulfonamidnih derivatov kot novih inhibitorjev UDP-N-acetilmuramil-L-alanin: D- glutamate ligaze (MurD). Ti temeljijo na naftalene-N-sulfonil-D-glutaminski kislini in imajo D-glutaminsko kislino nadomeščeno z rigidnim mimetikom. Tokrat smo z uporabo metode 1H/13C heteronuklearne eno-kvantne korelacije določili mesto vezave novih ligandov na MurD. Izolirali in očistili smo selektivno 13C označen protein MurD na metilnih skupinah Ile (samo d1), Leu in Val. Ključne metilne skupine Ile, Leu in Val v bližini vezavnega mesta ligandov smo identificirali s primerjavo vzorcev perturbacij kemijskih premikov ligandov z različnimi strukturnimi elementi in znanimi načini vezave. Konformacijske in dinamične lastnosti vezanih ligandov ter njihove vezavne interakcije smo študirali z uporabo prenesenega jedrskega Overhauserjevega učinka in metodo prenosa saturacije. Način vezave novih inhibitorjev smo temeljito raziskali tudi s simulacijami molekularne dinamike. Odkrili smo kompleksne dinamične procese v kompleksih ligand-MurD, ki vplivajo na vezavne interakcije ligandov. Podali smo pomembne ugotovitve in smernice za načrtovanje visoko aktivnih analogov.
COBISS.SI-ID: 5145882
Eden najbolj zahtevnih problemov v kemiji je proces zvitja proteinov. Predpostavlja se, da lokalno urejene strukture tvorijo zametke, ki vodijo peptid iz denaturiranega stanja v nativno stanje. Za razumevanje zvitja proteinov je zato pomembno poznati naravo lokalno urejenih struktur v denaturiranih stanjih proteinov. Lokalno urejene strukture se kažejo v obliki konformacijskih preferenc aminokislinskih ostankov, efekta najbližjega soseda, kooperativne formacije večjih struktur in hidrofobnih skupkov. Te oblike se ločijo med sabo v nivoju kooperativnosti oz. številu udeleženih aminokislinskih ostankov. Fizikalne razlage lokalno urejenih struktur v denaturiranih proteinih se med seboj zelo razlikujejo. V tem preglednem članku pokažemo, da elektrostatsko senčenje, ki smo ga vpeljali v našem laboratoriju, kvantitativno razloži pojav urejenih struktur v denaturiranih proteinih.
COBISS.SI-ID: 5044250
Z NMR metodo prenosa saturacije (STD) smo študirali vezavo aspirina in bakrovega kompleksa s protivnetno aktivnostjo na encim lipoksigenazo (LOX1). Identificirali smo šibko vezavo samega aspirina in znatno vezavo bakrovega kompleksa na encim. Razliko v vezavi med obema vrstama spojin smo potrdili tudi z in-silico sidranjem obeh spojin na encim. S sidranjem in simulacijami molekularne dinamike smo pokazali, da se bakrov kompleks veže na alosterično mesto encima in odkrili, da encim nima samo enega vezavnega mesta za kovinsko-organske terapevtike. Dodajanje aspirina v raztopino bakrovega kompleksa in encima je znatno zmanjšalo vezavo bakrovega kompleksa na encim. Predpostavljamo, da kompleks reagira z aspirinom in tako omogoči njegov prenos v vezavno mesto encima. Posledično aspirin blokira vezavo bakrovega kompleksa na encim.
COBISS.SI-ID: 5123098
Izvedli smo: (i) konformacijsko analizo dveh novih citotoksičnih C2-substituiranih pirolo [2,3-f] kinolonov v devteriranem dimetilsulfoksidu (DMSO-d6) z uporabo NOE efektov določenih z NMR spektroskopijo, (ii) simulacije molekulske dinamike v vodi, DMSO in dimiristoil fosfatidilholin dvoslojih in (iii) sidranje na zaporedja DNK ter simulacije molekularne dinamike kompleksov. Rezultati so pokazali, da imata molekuli kljub strukturni podobnosti različne fizikalnokemijske lastnosti kar se tiče (i) konformacijskih lastnosti v različnih medijih (ii) vključevanja v membranske dvosloje in s tem sposobnosti difuzije, in (iii) zmožnosti sidranja na DNK zaporedja.