Predstavili smo našo strategijo načrtovanja novih protibakterijskih učinkovin, ki temelji na razvoju izpopolnjenih strukturno podprtih metod načrtovanja učinkovin, vpeljavi novih proteinskih tarč in razvoju inhibitorjev, ki delujejo na več tarč hkrati. Podali smo celovit pregled rezultatov naših NMR podprtih raziskav načina vezave različnih vrst novih inhibitorjev muramilnih ligaz. Izpostavili smo naše nedavno odkritje kompleksnih dinamičnih procesov v kompleksih ligand-receptor in pokazali kako vplivajo na interakcije ligand-receptor in na s tem povezano biološko aktivnost ligandov.
B.04 Vabljeno predavanje
COBISS.SI-ID: 5059354Doktorska disertacija predstavlja pomemben prispevek k racionalnemu načrtovanju novih protibakterijskih učinkovin, ki bi delovale na znotrajcelične encime ligaze Mur. Postavili smo novo metodologijo za študij nekovalentnih interakcij ligandov z ligazami Mur, ki je sestavljena iz metod NMR in teoretičnih simulacij molekularne dinamike in ključno nadgradi študije teh interakcij z rentgensko difrakcijo. Uspeli smo določiti način vezave več novih vrst inhibitorjev ligaze MurD, za katere kristalna struktura v kompleksu z receptorjem ni znana. Tudi pri kompleksih za katere je znana kristalna struktura smo statičen pogled nadgradili z dinamičnimi lastnostmi. Odkrili smo hitra gibanja domen receptorja in fleksibilnost vezanih ligandov. S študijem vpliva dinamičnih procesov na interakcije ligand-receptor smo uspeli razložili razlike v aktivnosti ligandov z različnimi strukturnimi skeleti in podali smernice za načrtovanje aktivnejših analogov in za odkrivanje novih učinkovitih inhibitorjev z novimi načini vezave. Postavljena metodologija bo uporabna tudi za študij interakcij ligandov z drugimi receptorji podobne velikosti.
D.09 Mentorstvo doktorandom
COBISS.SI-ID: 258135552Doktorska disertacija posega na področje mikroskopske slike hidrofobne interakcije, ki je izjemnega pomena pri razumevanju procesov v molekularni biofiziki. Rezultati temeljijo na atomističnih Monte-Carlo simulacijah vode in generičnih modelov topljencev ob uporabi metod klasične statistične mehanike. V delu je predstavljena vrsta inovativnih metodoloških pristopov ter obsežne in skrbno izvedene analize kot tudi teoretske novosti, ki bistveno dopolnjujejo obstoječo fizikalno sliko hidrofobnega efekta. V delu je nedvoumno pokazano, da je konsistenten opis hidrofobnega efekta možen le ob upoštevanju večdelčnih korelacij med molekulami vode. Glavne rezultate in ugotovitve doktorskega dela je mogoče zajeti v štiri sklope, ki so kritično umeščeni v kontekst obstoječih dognanj in med katerimi vsak posebej predstavlja tudi odlično izhodišče za nadaljnje raziskave. Obravnava: i) odziv molekul vode na naraščajočo polarno motnjo modelnih topljencev, ii) mikroskopski izvor padca entropije pri hidrofobni hidrataciji, iii) vlogo večdelčnih korelacij pri interakciji med dvema hidrofobnima topljencema ter uvede iv) koncept lokalne termodinamike kot najprimernejšega orodja za opis lokalnih nehomogenosti v tekočinah.
D.09 Mentorstvo doktorandom
COBISS.SI-ID: 2418788Z uporabo infrardeče spektroskopije smo razvili vpogled v sekundarno strukturo peptida tako, da smo določili asignacijo amidnih trakov različnih konformacij modelnega peptida poli-L-lizina (PLL). PLL v vodi pri nizkih pH vrednostih v večini zavzame PII in β strukture, medtem ko se pri višjih pH vrednostih in nizkih temperaturah pojavi karakteristični vrh za α vijačno konformacijo. Višje temperature inducirajo tvorbo β struktur, ki pa so hkrati tudi komponente amiloidnih fibril. Terapevtski pomen za pridobivanje poglobljenega znanja o fibrilaciji inzulina v povezavi s sladkorno boleznijo tipa I je pripeljal do študij, ki se osredotočajo na kinetiko fibrilacije in strukturne lastnosti. Fibrile inzulina kažejo na lastnosti, ki so skupne vsem amiloidnim vlaknom, to so podolgovata in nerazvejana morfologija, značilen difrakcijski vzorec prečnih β-ploskev ter Tioflavin T fluorescenca. Kinetične parametre smo lahko primerjali s tistimi, ki smo jih pridobili s Tioflavin T fluorescenco. Koncentracijske meritve so nakazale, da je hitrost elongacije fibril v skladu z reakcijo prvega reda. Opazili smo taljenje α-vijačnice in PII konformacije nativnega inzulina in tvorbo β-ploskev.
D.09 Mentorstvo doktorandom
COBISS.SI-ID: 267472384Jože Grdadolnik je v letu 2013 kot gostujoči profesor tri mesece predaval na Univerzi v Cagliariju. Na Fakulteti za kemijo in geologijo je predstavil dva sklopa predavanj s področja vibracijske spektroskopije bioloških molekul dodiplomskim študentom in slušateljem doktorskega študija kemije in biokemije. Število predavanj je ustrezalo 2 ECTS točkama.
B.05 Gostujoči profesor na inštitutu/univerzi