Možganska butirilholinesteraza (BChE) je privlačna tarča za razvoj zdravil, namenjenih zdravljenju Alzheimerjeve bolezni (AD) v naprednih fazah. Prav tako potencialno predstavlja biomarker za napredovanje te bolezni. Na podlagi kristalne strukture prej opisanih zelo močnih, reverzibilnih in selektivnih BChE zaviralcev smo razvili fluorescentne sonde, ki so selektivne za človeško BChE. Najbolj obetavne sonde ohranjajo inhibicijo BChE v nizkem nanomolarnem območju z visoko selektivnostjo napram acetilholinesterazi. Kinetične študije sond razkrivajo reverzibilni mešani inhibicijski mehanizem z vezavo teh fluorescentnih sond na prosti in acilirani encim. Sonde kažejo okoljsko občutljive emisije, poleg tega pa ena od njih kaže tudi znatno povečanje intenzitete fluorescence po vezavi v aktivno mesto BChE. Poročamo tudi o kristalnih strukturah sond v kompleksu s človeško BChE, ki nudijo odlično osnovo za nadaljnji razvoj te knjižnice spojin.
COBISS.SI-ID: 4869233
Povečanje aktivnosti butirilholin-esteraze (BChE) v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo (AB) in živalskih modeli AB postavljajo ta encim v vlogo potencialnega biomarkerja te bolezni. Vendar so si informacije o sposobnosti BChE, da služi kot biomarker AB, nasprotujoče, tudi zaradi redkih longitudinalnih študij obilice aktivnosti BChE. Tu poročamo o označevanju z 11C, in vivo stabilnosti, biodistribuciji in longitudinalni študiji količine BChE v možganih kontrolnih in 5xFAD živali (model AB) z uporabo močnega selektivnega zaviralca BChE [11C]4 in pozitronske emisijske tomografije (PET) v kombinaciji z računalniško tomografijo (CT). Rezultate koreliramo z odlaganjem amiloida beta (Aß) in vivo, longitudinalno ocenjenega s PET slikanjem [18F] florbetabena. Zaviralec BChE [11C]4 prehaja krvno-možgansko pregrado in se hitro izpere iz možganov miši divjega tipa. Primerjava AB miši z mišmi divjega tipa prikazuje kopičenje radioaktivnega sledilca v možganskih predelih, prizadetih z AB, skozi čas med zgodnjim napredovanjem bolezni. Rezultati se dobro ujemajo s kopičenjem Aß, kar kaže na to, da je BChE obetaven zgodnji biomarker za začetno AB.
COBISS.SI-ID: 61573891
Nevropatološki znak Alzheimerjeve bolezni (AD) je prisotnost amiloid-ß (Aß) plakov v možganih, ki jih opazimo tudi pri velikem številu kognitivno normalnih starejših odraslih. V AD se butirilholinesteraza (BChE) poveže z agregati Aß, zaradi česar je obetavna tarča za slikovne sonde za podporo diagnozi AD. V tej študiji predstavljamo sintezo, radiokemijo, in vitro in predhodne preiskave ex in in vivo selektivnega, reverzibilnega inhibitorja BChE kot sledilca PET za diagnostiko AD. Reverzibilno delujoč selektivni radiotracer je sintetično lahko dostopen in ohranja obetavno aktivnost in vezavni potencial na hBChE. Radiosinteza z označevanjem 18F tozilatov je bila izvedljiva v razumnem časovnem okviru in dobrem radiokemičnem izkoristku.
COBISS.SI-ID: 53866243