Uvod: Z uvedbo molekularne kariotipizacije v diagnostiko razvojno-nevrološki motenj (RNM) se je razumevanje genetskih vzrokov vpletenih v motnjo izboljšalo, vendar je uvedba sekvenciranja nove generacije (NGS) in določitev genotip-fenotip korelacij razumevanje bistveno poenostavila. Določitev vzročnih mutacij v genih nam je namreč omogočila razumevanje vloge posameznih genov v etiologiji bolezni in znatno povečal diagnostični izplen v genetski diagnostiki RNM pri slovenskih otrocih. Metode: V študiji predstavljamo pediatričnih bolnikov z različnimi RNM, pri katerih molekularna kariotipizacija, kot prva metoda izbora v genetski diagnostiki, ni pokazala prisotnosti mikrodelecije ali mikrodulikacije, ki bi lahko pojasnila klinično sliko bolnika. Z uporabo sekvenciranja kliničnega ekosma (4813 genov; TruSight One Illumina Kit) in s poudarkom na genotip-fenotip analize smo uspeli identificirati genetski izvor motnje (patogeno genetsko različico - pSNV) pri 29% (N 13/45) pregledanih bolnikov. Pri 24% (N 11/45) bolnikov je bila v izboru genov povezanih z boleznijo, določena različica SNV z neznanim kliničnim pomenom (VOUS). Razprava: Študija prikazuje visoko uporabnost NGS metode v diagnostiki RNM. Z analizo genotip-fenotip povezave smo pri predhodno ne diagnosticiranih bolnikih lahko določili redke in klinično slabo opredeljene sindrome. Med njimi so bile ugotovljene motnje, kot so Kabukijev in Noonanov sindrom, Menkesova bolezen, mutacije gena IQSEC2, ki povzročajo Rettu-podoben fenotip itd. Visoki delež pSNV so deloma tudi posledica izbire primernih bolnikov za testiranje NGS na podlagi njihove dobre klinične opredelitve. Naša študija je potrdila visoko učinkovitost metode NGS v diagnostiki RNM in omogočila diagnostiko redkih bolezni, ki bodo predstavljeni.
COBISS.SI-ID: 6813503
Uvod: Uvedba molekularne kariotipizacije v diagnostiko razvojno-nevroloških motenj (RNM) je bistveno izboljšala razumevanje genetskih vzrokov teh motenj. K razumevanju je še bolj prispevala uvedba sekvenciranja nove generacije (metoda NGS) z možnostjo določitve genotip-fenotip povezav, Odkrivanje vzročnih mutacij nam je omogočila razumevanje vloge posameznih genov v etiologiji bolezni in znatno povečal diagnostični izplen v genetski diagnostiki RNM pri slovenskih otrocih. Metode: Sekvenciranje kliničnega eksoma je bilo izvedeno z uporabo TruSight One Illumina kita (4813 genov) in s poudarkom na genotip-fenotip analizi podatkov na majhni seriji (N=45) pediatričnih bolnikov z različnimi RNM. Rezultati: Z analizo NGS smo določili genetski izvor motnje pri 29% pregledanih bolnikov (patogena enonukleotidna genetska različica - pSNV). Pri 24% bolnikov je bil v genih določena različica z nejasnim kliničnim pomenom (VOUS). Razprava: Z genotip-fenotip analizo na pridobljenih NGS podatkih smo pri predhodno nediagnosticiranih bolnikih določili redke in klinično slabo opredeljene sindrome. Med njimi so bile ugotovljene motnje, kot so Kabukijev in Noonanov sindrom, Menkesova bolezen, mutacije gena IQSEC2, ki povzročajo Rettu podoben fenotip itd. Visoki delež pSNV so deloma tudi posledica izbire primernih bolnikov za testiranje NGS na podlagi njihove dobre klinične opredelitve. Naša študija je potrdila visoko učinkovitost metode NGS pri diagnostiki RNM in omogočila diagnozo redko opisanih primerov.
COBISS.SI-ID: 19788547
Z orodjem Orval so bile analizirane redke kodirajoče različice, ki so skupne vsem obolelim otrokom v vsaki od družin z več obolelimi z motnjami avtističnega spektra (MAS), z namenom da bi odkrili potencialno patogene kombinacije teh različic. Na ta način smo pri eni od družin odkrili drugačnosmiselni različici v genih XRCC3in ADCY2, ki utegneta vplivati na pojav fenotipa MAS pri teh otrocih. Gena sta že bila povezana z nevrorazvojnimi motnjami v asociacijskih študijah celotnega genoma. XRCC3 je bil povezan z avtizmom, ADCY2 pa z bipolarno motnjo.
COBISS.SI-ID: 33234947