V sodelovanju s skupino dr. M. Matz Soja in R. Gebhardt smo na mišjih linijah raziskovali molekularne vzroke prve stopnje NAFLD, steatoze. V tej študiji se je kot ključna pot pokazala hedgehoh (Hh) v prepletu s cirkadiano uro, medtem ko pot RORC ni bila posebej izpostavljena. Vendar je iz literature znano, da je RORC eden od ključnih jedrnih receptorjev, ki v jetrih povezuje presnovo lipidov in cirkadiano uro. Ozadje in cilji. Cirkadiana ura pri sesalcih nadzoruje različne vidike presnove jeter in vključuje prehranske signale. Pred kratkim smo opisali signalizacijo hedgehog (Hh) kot nov regulator presnove jetrnih lipidov. Tu smo raziskovali ppovezavo med jetrno Hh signalizacijo in cirkadianskim ritmom. Metode. Dnevni ritmi Hh signalizacije so bili raziskani v jetrih in hepatocitih pri miših z izbitim Smoothened (SAC-KO), ki os bile križane s PER2 :: LUC poročevalskimi mišmi. Z uporabo presejanja v celotnem genomu, qPCR, imuno obarvanjem, ELISA in RNAi poskusov in vitro smo ugotovili ustrezne regulatorne korake transkripcije. Za analizo metaboličnih sprememb in vedenja smo uporabili lipidomiko in metabolične kletke. Rezultat.i Hh signalizacija je pokazala dnevne oscilacije v jetrih in hepatocitah. Ustrezno je raven indijanskega Hh nihala v serumu. Izčrpavanje gena Bmal1 v hepatocitih je povzročilo pomembne spremembe v izražanju Hh genov. Nasprotno, miši SAC-KO so pokazale spremenjeno izražanje genov centralne ure, ki smo jih potrdili z RNAi proti Gli1 in Gli3. Pregled na celotnem genomu je razkril, da so hepatatociti SAC-KO pokazali časovno odvisne spremembe v različnih genih, zlasti tistih, povezanih z metabolizmom lipidov. Modul ura / hedgehog nadalje igra vlogo pri ritmičnosti steatoze in pri odzivanju jeter na prehrano z veliko maščobami ali na drugačno časovno stradanje. Sklepi. Prvič so našli Hh signalizacijo v hepatocitih, za Hh signalizacijo v hepatocitih pa so ugotovili, da je odvisna od časa v dnevu in da signalizira nazaj na cirkadiano uro. Naše ugotovitve kažejo na integrativno vlogo Hh signalizacije, ki jo posredujejo predvsem dejavniki GLI, pri ohranjanju homeostaze jetrnega metabolizma v jetrih z uravnoteženjem cirkadiane ure.
COBISS.SI-ID: 34207961
Nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD) je najpogostejša bolezen jeter na svetu. Opisuje izraz za skupino jetrnih bolezni, vključno s steatozo, fibrozo in cirozo, ki lahko na koncu privedejo do hepatocelularnega karcinoma. Na začetek in napredovanje NAFLD vpliva veliko dejavnikov, kot so debelost, dislipidemija, inzulinska rezistenca, genetski dejavniki in hormonske spremembe. Vendar pa obstaja tudi suha-NAFLD, ki ni povezan z debelostjo. NAFLD velja za spolno dimorfno bolezen. V večini primerov imajo moški večjo razširjenost bolezni v primerjavi z ženskami pred menopavzo. Zajeta področja: V tem pregledu najprej povzamemo epidemiologijo, patologijo in diagnozo NAFLD bolezni. Opisujemo napredovanje NAFLD s poudarkom na spolnih in genetskih razlikah za razvoj bolezni in farmakološko zdravljenje. O prilagojenem zdravljenju za večfaktorski NAFLD se razpravlja ob upoštevanju različnih dejavnikov, vključno z genetiko, spolom in spolom. Mnenje strokovnjaka: Jetra bolnikov z NAFLD ženskega in moškega spola imajo različne presnovne zmogljivosti, ki vplivajo na presnovo vseh zdravil, ki se uporabljajo pri takih bolnikih. Ta vidik še ni dovolj upoštevan. Računalniški modeli jeter bi lahko pospešili korak k oceni prilagojenega napredovanja bolezni in možnostih zdravljenja.
COBISS.SI-ID: 33867993
Odziv gensko regulatornih omrežij je lahko zelo podoben, kljub različnim topološkim in/ali dinamičnim lastnostim. Pri izbiri najustreznejšega sistema moramo težiti k tistim, katerega odziv je najbolj robusten. V tem kontekstu lahko uporabljamo metode za lokalno in globalno analizo občutljivosti. Prednosti obeh skupin pristopov združujejo t.i. 'glokalne' metode. Delo predstavlja novo metodo iz te skupine, ki temelji na učinkovitem preiskovanju večdimenzionalnega prostora parametrov z uporabo globalnega in lokalnega vzorčenja, gručenju in redukciji dimenzij. Vpeljana metoda omogoča določitev dopustnih vrednosti kinetičnih parametrov, ovrednoti regije prostora parametrov z največjo robustnostjo in oceni povezanost prostora dopustnih parametrov. Metodo ovrednotimo na treh modelih sintetičnih gensko regulatornih omrežij, in sicer modelu represilatorja, modelu AC-DC vezja in modelu pomnilne celice D s predpomnjenjem.
COBISS.SI-ID: 1538345411