Obsevanje tumorjev povzroči sprostitev signalov nevarnosti in izražanje vnetnih citokinov, kar lahko spodbudi izventarčne učinke obsevanja, kar je bilo opaženo predvsem ob kombinaciji radioterapije in zaviralci imunskih kontrolnih točk. Osnovni mehanizmi niso popolnoma znani, vendar je bila kot glavna signalna pot prepoznana pot cGAS-STING. V naši študiji smo dokazali, da tumorske celice in makrofagi po obsevanju nakopičijo DNA v svojem citosolu kmalu po obsevanju. To kopičenje je aktiviralo več različnih poti zaznavanja DNA, pri čemer so bili najbolj vidno aktivirani senzorji DNA DDX60, DAI in p204 v tumorskih celicah ter DDX60, DAI, p204 in RIG-I v makrofagih. Povišanje izražanje senzorjev DNA je spremljalo povečano izražanje citokinov, TNF? in IFNß v tumorskih celicah in IL1ß in IFNß v makrofagih. Ti rezultati dajejo vpogled v mehanizme, ki sodelujejo pri stimulaciji protitumorske imunosti s sevanjem.
COBISS.SI-ID: 37386755
Ker je radioterapija eden od glavnih načinov zdravljenja raka in se pogosto uporablja v kombinaciji z zaviralci imunskih kontrolnih točk, so možni tudi izventarčni učinki sevanja na sosednje celice in oddaljena mesta. Obsevanje tumorjev ustvarja signale nevarnosti in vnetne citokine, ki spodbujajo protitumorski imunski odziv, zlasti kadar se radioterapija daje v kombinaciji z imunoterapijo. V opisanje mehanizme so vpletene poti zaznavanja DNA. V naši študiji dokazujemo, da tumorske celice, pa tudi makrofagi, nakopičijo DNA v svojem citosolu kmalu po obsevanju. To kopičenje je aktiviralo več različnih senzorjev DNA, pri čemer so bili najbolj vidno aktivirani DNA senzorji DDX60, DAI in p204 v tumorskih celicah ter DDX60, DAI, p204 in RIG-I v makrofagih. To je spremljalo povečano izražanje citokinov, TNF? in IFNß v tumorskih celicah ter IL1ß in IFNß v makrofagih, kar lahko spremeni TME in posreduje izventarčne učinke. Ti rezultati dajejo vpogled v mehanizme, ki sodelujejo pri stimulaciji protitumorske imunosti s sevanjem.
COBISS.SI-ID: 54387459
Obsevanje (IR) je standardno zdravljenje raka. Razen neposrednega citotoksičnega učinka preko poškodbe DNK, lahko IR vpliva tudi na fenotip tumorskih celic, tumorsko mikrookolje in posledično povečuje aktivacijo imunskega sistema. Eden od mehanizmov, ki povzročajo te učinke, je lahko aktivacija citosolnih senzorjev DNA in kasnejša indukcija citokinov. Citokine v glavnem izločajo imunske celice, lahko pa jih tvorijo tudi tumorske celice. Zato je bil namen te študije raziskati, ali IR povzroča povišanje izražanja citosolnih senzorjev DNA v celicah melanoma B16F10 in ali to vodi do sproščanja citokinov. B16F10 mišje melanomske celice smo obsevali z naraščajočimi odmerki (0,5, 2, 4, 6, 8 Gy) in določili preživetje celic. Prisotnost DNA v citosolu po IR je bila določena z imunofluorescenčnim označevanjem. Izražanje citosolnih senzorjev DNA smo določili s qPCR. Ekspresijo IFNb1 in TNF-a smo izmerili na ravni mRNA s q-PCR in na nivoju proteinov s pretočnim citometrom. Preživetje celic melanoma se je že zmanjšalo. Potrjena je bila prisotnost citosolne DNA po IR. IR tumorskih celic je povečalo izražanje citosolnih DNA senzorjev DDX60, DAI / ZBP1 in p204 v odvisnosti od časa in odmerka. Rezultati naše študije kažejo, da IR lahko sproži proizvodnjo IFNß1 in TNF-? preko zaznavanja DNA, sproščene v citosol, po obsevanju v celicah melanoma B16F10, kar bi lahko povzročalo učinke »bystander« in »abscopal«.
COBISS.SI-ID: 3013755