Globalno organizacijo proteinskih vezavnih mest smo analizirali z izgradnjo utežene mreže vezavnih mest glede na njihove strukturne podobnosti in odkrivanje skupnosti strukturno podobnih veznih mest na podlagi minimalnega načina opisne dolžine. Analiza razkriva, da obstajata dve osrednji skupini vezavnih mest, ki igrata vlogi omrežnih vozlišč manjših obrobnih skupnosti. Velikosti skupnosti sledijo power-law distribuciji, kar kaže, da so vezavna mesta, vključena v večje skupnosti, lahko starejša in so služila kot evolucijski strukturni skeleti najnovejših. Strukturno podobna mesta za vezavo v isti skupnosti se promiskuitetno vežejo na različne ligande in so tudi vgrajene v različne strukturne domene. Razumevanje splošnih pravil medsebojne interakcije vezavnih mest bo utrla pot za izboljšano načrtovanje zdravil in razvoj proteinov.
COBISS.SI-ID: 6225690
Opisujemo nov prosto dostopen spletni strežnik Base of Bioisosterically Exchangeable Replacements (Bober), ki predstavlja vmesnik do baze podatkov o bioizosternih zamenjavah in skeletnih preskokih. Bioizosterizem in skeletni preskoki so ključni koncepti pri načrtovanju in optimizaciji zdravil in jih je mogoče opredeliti kot zamenjavo fragmentov biološko aktivnih spojin z drugimi fragmenti za izboljšanje aktivnosti, zmanjšanje toksičnosti, spreminjanje biološke uporabnosti ali diverzifikacijo skeletov. Naš spletni strežnik omogoča hitro in uporabniku prijazno iskanje bioizosternih zamenjav in skeletnih preskokov, ki so bili pridobljeni z miniranjem celotne PDB podatkovne baze. Delovanje spletnega strežnika je predstavljeno na primeru obstoječih zaviralcev MurF. Spletni strežnik BoBER omogoča farmacevtskim kemikom, da hitro iščejo in pridobijo nove in edinstvene zamisli o morebitnih bioizosternih zamenjavah ali nadomestnih skeletih, ki bi jih lahko uporabili za izboljšanje zadekov ali spojin vodnic.
COBISS.SI-ID: 6289946
Identifikacija ohranjenih vod v proteinskih strukturah je računsko zahtevna in ima uporabo v molekularnem sidranju in napovedovanju stabilnosti proteinov. Kot alternativo računsko zahtevnim simulacijam proteinov v vodi lahko za zanesljivo napovedovanje ohranjenih vodnih območij uporabimo eksperimentalne kristalizirane vode v podatkovni bazi proteinov (PDB) v kombinaciji z algoritmom za primerjavo lokalnih struktur. Razvili smo pristop ProBiS H2O na osnovi predhodno razvitega algoritma ProBiS, ki omogoča identifikacijo ohranjenih vodnih območij na proteinih z uporabo eksperimentalnih proteinskih struktur iz PDB ali nizom struktur po izbiri uporabnika. S proteinsko strukturo, vezavnim mestom ali posamezno molekulo vode kot vhodnim podatkom, ProBiS H2O poišče podobne proteine iz PDB in izvede lokalne ali vezavno specifične superimpozicije preiskovane strukture s podobnimi proteini, ki uporabljajo algoritem ProBiS. Zbere eksperimentalne molekule vode iz podobnih proteinov in jih prenese na preiskovani protein. Prenesene vode združimo glede na njihovo medsebojno bližino, kar omogoča identifikacijo diskretnih mest v preiskovanem proteinu z visoko ohranjenostjo vode. Probis H2O je robusten in hiter nov pristop, ki uporablja obstoječe eksperimentalne strukturne podatke za identifikacijo ohranjenih vodnih mest na vmesnikih proteinskih kompleksov, na primer vmesnikov s proteini ali majhnimi molekulami. Uspešno smo validirali več že preiskovanih proteinov, za katere smo ugotovili, da imajo ohranjene molekule vode pomembno vlogo pri vezavi liganda pri načrtovanju zdravil.
COBISS.SI-ID: 6273306