Učinkovitost imunoterapije je močno povezana s stopnjo in vrsto infiltriranih imunskih celic v tumorskem tkivu. Zdravljenja, ki temeljijo na spreminjanju imunskega celičnega infiltrata v mikrookolju tumorja, tako dobivajo zagon. Zato je bil cilj naše raziskave preučiti učinke genske terapije z dvema vnetnima kemokinoma CCL5 in CCL17 na profil izražanja vnetnih citokinov in infiltrat imunskih celic v dveh mišjih modelih tumorjev dojke, 4T1 in E0771, ter dveh mišjih modelih tumorjev debelega črevesa, CT26 in MC38. In vitro je lipofekcija plazmidne DNA, ki kodira CCL5 ali CCL17, povzročila spremembe v profilu ekspresije citokinov, podobne kontrolni plazmidni DNA, kar pomeni, da je bil glavni dejavnik teh sprememb vnos tuje DNA v citosol celice. Genski elektrotransfer in vivo je povzročil visoke ravni izražanja tako transgena Ccl5 kot Ccl17 v tumorskih modelih 4T1 in CT26. Poleg manjšega povečanja preživetja zdravljenih miši je terapija povzročila tudi povečano izražanje Cxcl9 in Ifn?, močnih aktivatorjev imunskega sistema, v tumorjih CT26. Kljub temu spremembe v TME ni bilo opaziti, kar pomeni, da je potrebna nadaljnja optimizacija.
COBISS.SI-ID: 55465219
Elektrokemoterapija (ECT) je uspešna terapija za zdravljenje raka z do 80% lokalno učinkovitostjo, toda brez dokazane sistemske učinkovitosti v klinični uporabi. V članku opisujemo naš pristop kombinacije ECT z znotraj-tumorsko aplikacijo bleomicina, oksaliplatina in cisplatina s ob-tumorsko aplikacijo genskega elektroprenosa plazmida z zapisom za interlevkin 12 (p. t. IL-12 GET). Naša hipoteza je bila, da lahko s p. t. IL-12 GET potenciramo učinkovitost ECT na lokalni in sistemski ravni in, da je ta potenciacija odvisna od tumorskega imunskega statusa. Kombinirano terapijo smo tako testirali na treh imunološko različnih mišjih tumorskih modelih. Na slabo imunogenem melanomu B16F10 je IL-12 potenciral protitumorsko učinkovitost ECT z biološko ekvivalentnimi nizkimi dozami bleomicina, oksaliplatina in cisplatina. Najvišjo potenciacijo smo zaznali po ECT s cisplatinom, kjer smo dosegli 38% popolnih ozdravitev in tudi oddaljeni učinek na nezdravljene tumorje. Pri bolj imunogenih modelih mamarnem karcinomu 4T1 in karcinomu debelega črevesa CT26 pa smo zaznali večjo učinkovitost same ECT. Pri obeh modelih p. t. IL-12 GET ni doprinesel k terapevtski učinkovitost ECT s katerimkoli od testiranih kemoterapevtikov. Na podlagi teh rezultatov lahko zaključimo, da je učinkovitost kombinirane terapije odvisna od tumorskega imunskega statusa. Sama ECT je bila bolj učinkovita pri bolj imunogenih tumorjih, medtem ko je bil doprinos GET večji pri manj imunogenih tumorjih. Izbor terapije, ali sama ECT ali v kombinaciji z p. t. IL-12, mora torej temeljiti predvsem na imunskem statusu zdravljenega tumorja.
COBISS.SI-ID: 54492931
Vakcinacija in situ predstavlja obetaven imuno-terapevtski pristop, kjer z uporabo različnih lokalnih ablacijskih terapij sprožimo imunski odziv proti tumorskim antigenom, ki se sproščajo iz s terapijo ubitih celic. Pred kratkim smo v ta namen predlagali uporabo znotraj-tumorskega genskega elektroprenosa (GEP) citotoksičnega citokina dejavnika tumorske nekroze ? (TNF?), da bi sprožili vakcinacijo in situ, hkrati z GET imunsko-spodbujevalnega citokina interlevkina 12 (IL-12) za pospešitev aktiviranega imunskega odziva. V objavljenem članku je bil naš namen testirati lokalno in sistemsko učinkovitost v treh singenih mišjih tumorskih modelih in jo povezati s imunskimi profili tumorje: tumorskim mutacijskim bremenom, infiltracijo imunskih celic in izražanjem PD-L1 in MHC-I molekul na tumorskih celicah. Nobena izmed testiranih imunskih tumorskih karakteristik se ni izkazala za napovedno za lokalno učinkovitost testirane terapije, medtem ko je bilo visoko mutacijsko breme, imunska infiltracija in MHC-I izražanje povezano z višjo sistemsko učinkovitostjo na oddaljene netretirane tumorje. S tem smo potrdili, da je za sistemsko učinkovitost pomembno tako število kot tudi predstavitev tumorskih antigenov. Ti izsledki so odločilni za nadaljnji razvoj pristopov, ki temeljijo na vakcinaciji in situ, in pri izboru tumorjev, pri katerih boje takšne terapije delovale.
COBISS.SI-ID: 61967107
Prof. Maja Čemažar je na srečanju ASGCT predstavila klinično elektrokemoterapijo in genski elektroprenos za zdravljenje tumorjev.
COBISS.SI-ID: 2958715
prof. Serša je imel vabljeno predavanje na 7. kongresu pulmologov, alergologov in imunologov, kjer je predstavil raziskave na področju imunoterapije raka s citokinom interleukinom 12.
COBISS.SI-ID: 44547843