Spajanje je reakcija, pri kateri se dva reaktanta kovalentno združita in tvorita novo spojino. S paladijem katalizirano spajanje terminalnega alkina z aril halidom v disubstituiran alkin, znano pod imenom Sonogashirova reakcija brez bakra, je ena najpomembnejših metod za industrijsko proizvodnjo številnih materialov, ki so nepogrešljivi v vsakdanjem življenju. Pred kratkim smo odkrili, da ta reakcija poteka po bicikličnem mehanizmu, kjer imata dve različni paladijevi zvrsti v posameznem katalitskem ciklu nalogo, da aktivirata posamezna reaktanta (Nature Communications 2018, 9, 4814). V tem delu smo s sistematičnim analitičnim pristopom opredelili obe zvrsti paladija, ki sta hkrati optimalni za aktivacijo posameznih reaktantov, ne interferirata med seboj, produktivno sodelujeta v ključnem koraku tvorbe produkta in se nato vrneta na korak aktivacije reaktantov. Ena od ključnih paladijevih zvrsti je bazirala na s piridinom funkcionaliziranim 1,2,3-triazol-5-iliden-N-heterocikličnem karbenskem ligandu (Py-tzNHC). Tako definiran sistem omogoča spajanje širokega spektra reaktantov, tudi tistih, ki tradicionalno veljajo za nereaktivne, z nizkimi celokupnimi vnosi paladija. Optimalne reakcijske pogoje smo prikazali na izboljšanem sinteznem postopku protirakave učinkovine LY231514. To delo je praktična aplikacija teoretičnih spoznanj, konceptualno povsem nov način izvedbe Sonogashirove reakcije, ki zdaj omogoča veliko bolj ekološko in ekonomsko ugodno sintezo. Članek so uredniki Organic Letters izpostavili z naslovno ilustracijo v številki revije, v kateri je bil objavljen (https://pubs.acs.org/toc/orlef7/22/13). Bil je med 20 najbolj branimi v reviji maja, junija, julija in avgusta 2020 in je med 20 najbolj branimi v zadnjih 12 mesecih. Urednica revije Organic Letters, dr. Margaret Faul, ki je vodila recenzijski postopek je članek nominirala za priznanje »Organic Letters Publication of the Year«.
COBISS.SI-ID: 14359811
Ligandi z dodatnimi funkcijami poleg njihove tradicionalne stabilizacijske vloge postajajo vedno bolj pomembni v katalizi s prehodnimi kovinami. Paladijev kompleks z bidentatnimi Py-tzNHC ligandi je pokazal odlične katalitske lastnosti v tvorbi vezi ogljik-dušik, v hidroaminiranju acetilenov. Reakcija je uspešno potekla v odsotnosti eksterne baze, brez aditivov in pri sobni temperature dosegla odlične izkoristke s popolno regioselektivnostjo. Tako razvita metoda omogoča učinkovito pripravo iminov, ki so pomembni gradniki v organski sintezi. Poleg tega smo uspeli pokazati zanimivo lastnost bidentatnega Py-tzNHC liganda. Piridinska ročica, ki se nahaja v bližini kovinskega centra tvori katalitski žep. Dokazali smo, da piridin v tem delu deluje kot interna baza in pomaga pri prenosu protonov med ključnimi reaktivnimi mesti substratov. Gre za prvi primer reakcije, ki je pokazal, da piridinska ročica v tzNHC ligandih lahko aktivno sodeluje pri katalizi. Posebno priznanje so uredniki revije delu podelili s tem, da so ga predstavili z grafiko na platnici (https://pubs.acs.org/toc/orlef7/22/6).
COBISS.SI-ID: 1538522051
Razumevanje reakcijskih mehanizmov je temelj kemijskih znanosti, saj omogoča logično in racionalno načrtovanje ter optimizacijo kemijskih pretvorb. S paladijem katalizirano spajanje med terminalnimi acetileni in aril halogenidi je ena od primarnih metod za sintezo mnogih naravnih produktov, agrokemijskih in aktivnih farmacevtskih učinkovin ter drugih spojin. Čeprav je reakcija v uporabi že več kot štiri desetletja, so ključna mehanistična vprašanja do nedavnega ostala nepojasnjena. Odkrili smo, da ta reakcija poteka po t.i. bicikličnem in ne monocikličnem mehanizmu, kot je bilo doslej napačno predpostavljeno. Eksperimentalne dokaze smo našli v identifikaciji reaktivnih intermediatov s pomočjo sodobnih tehnik jedrske magnetne resonance in masne spektrometrije ter v kinetičnih študijah. Rezultati tega dela bodo pomembno prispevali k razumevanju drugih reakcij, kataliziranih s kovinami prehoda, kar bo imelo ugoden ekonomski in ekološki učinek v relevantnih industrijskih kemijskih procesih. Osnova za nastanek tega dela je bilo razumevanje Sonogashirove reakcije, katalizirane s piridin-funkcionaliziranim 1,2,3-triazol-5-iliden-N-heterocikličnem karbenskem ligandu (Py-tzNHC), ki je kasneje vodilo do objave članke z naslovom »načrtovanja homogene reakcije Sonogashira brez bakra skozi prizmo transmetalacije Pd-Pd« objavljene v: B.A. Martek, M. Gazvoda, D. Urankar, J. Košmrlj, Org. Lett. 2020, 22, 4938-4943. Uredniki revije Nature Communications so članek uvrstili med najpomembnejše prispevke s področja organske kemije in biokemije. Nagrada: Objavo je znanstvenoraziskovalni svet ARRS za področje naravoslovnih ved uvrstil v izbor Odlični v znanosti za leto 2018; http://www.arrs.si/sl/analize/publ/inc/19/ARRS-LP-18.pdf.
COBISS.SI-ID: 1538034627
Pripravili smo serijo kationskih klorido aren-iridij(III) in aren-osmij(II) kompleksov z bidentatnim piridil-funkcionaliziranim mezoionskim karbenom (MIC) 1,2,3-triazol-5-ilidenskega tipa. Različice struktur liganda vključujejo položaj piridinskega substituenta glede na triazolilidenski obroč (N-krilo proti C-krilu), fenil v primerjavi z etilnimi substituenti in vključitev več funkcionalnih skupin v aromatski obroč. Pet kompleksov smo karakterizirali z rentgensko difrakcijsko analizo. Vsem kompleksom, vključno z analogi, ki imajo piridinski substituent zamenjan s pirimidinskim, smo študirali citotoksične aktivnosti na celičnih linijah raka materničnega vratu HeLa. Dve izmed spojin sta bili najbolj citotoksični z vrednostmi IC50 7,33 µM in 2,01 µM. Pregled njihovega citotoksičnega učinka na različne celične linije je razkril, da prednostno ubijajo rakave pred normalnimi celicami. Študirali smo vlogo glutationa (GSH) pri zaščiti celic pred citotoksičnostjo. Prvi smo pokazali, da imajo kompleksi nekaterih kovin prehoda s piridin-funkcionaliziranimi 1,2,3-triazol-5-iliden-N-heterocikličnimi karbenskimi ligandi (Py-tzNHC) potencial pri načrtovanju novih protitumorskih učinkovin. Članek je bil v novembru in decembru 2019 uvrščen med 20 najbolj branih v reviji. Posebno priznanje so uredniki revije delu podelili s tem, da so ga predstavili z grafiko na platnici (https://pubs.acs.org/toc/orgnd7/38/21).
COBISS.SI-ID: 1538414787
Razvili smo blago, preprosto, učinkovito in okolju prijazno metodo za sintezo stabilnih aromatskih in heteroaromatskih diazonijevih soli. Aromatske diazonijeve soli predstavljajo izhodne spojine v različnih sinteznih metodah, kot so na primer Sandmayerjeva, Gomber-Bachmanova, Balz-Schiemannova in Meerweinova reakcija. Poleg tega postajajo diazonijeve soli čedalje bolj pomembne kot izhodne spojine za reakcije spajanja. Pri tradicionalni metodi priprave diazonijevih soli, reakciji med anilinom, klorovodikovo kislino in natrijevim nitritom pri temperaturi 0 °C, nastalih diazonijevih soli ni mogoče izolirati in jih je potrebno na licu mesta uporabiti za nadaljnje pretvorbe. Eden največjih problemov diazonijevih soli je njihova nestabilnost, saj v izolirani obliki pod normalnimi pogoji razpadejo, lahko celo eksplozivno, na kar opozarja nedavni Editorial v Org. Lett. 2020, 22, 7057-7059 (https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02685). Mi smo razvili smo učinkovito metodo za sintezo diazonijevih p-toluensulfonatov, ki so tudi več kot eno leto stabilne v izolirani obliki pri sobni temperaturi. Reakcija vključuje uporabo terc-butil nitrita kot cenenega in enostavnega vira dušika in poteka v »zelenem topilu«, etil acetatu, pri sobni temperaturi. Diazonijeve p-toluensulfonate bomo preizkusili v reakcijah spajanja s pomočjo paladijevega kompleksa z v okviru tega projekta razvitimi piridin-funkcionaliziranimi 1,2,3-triazol-5-iliden-N-heterocikličnimi karbenskimi ligandi (Py-tzNHC).
COBISS.SI-ID: 26340867