Projekti / Programi
Vpliv spolnih hormonov na spolne razlike pri motnjah avtističnega spektra na modelu miši
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.09.00 |
Medicina |
Psihiatrija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B640 |
Biomedicinske vede |
Nevrologija, nevropsihologija, nevrofiziologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
Spolne razlike, miši, avtizem, hormoni
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
24348 |
dr. Neža Grgurevič |
Veterina |
Vodja |
2013 - 2015 |
0 |
Organizacije (1)
Povzetek
Avtizem je huda nevrološka razvojna motnja, ki se pojavi zelo zgodaj v življenju. Ponavadi se nadaljuje v odrasli dobi brez očitnega izboljšanja. Avtizem zajema cel spekter različnih motenj, ki jih strokovno imenujemo motnje avtističnega spektra (MAS) in se pri ljudeh kažejo kot težave v socialni interakciji, težave v komunikaciji, kot ponavljajoče se aktivnosti in ozek interes. Genetski dejavniki so izredno pomembni pri nastanku MAS in lahko neposredno povzročajo ali pa samo povečujejo tveganje za nastanek motnje. Manj raziskani, ampak vseeno pomembni so tudi epigenetski in okoljski dejavniki, ki prav tako prispevajo k razvoju MAS. Avtizem se izrazito pogosteje pojavlja pri moškemu spolu kot pri ženskemu spolu. Predvidevajo, da gre pri MAS za hipermaskulinizacijo oziroma prekomerno izražanje moških značilnosti v možganih in v obnašanju, ki se kažejo kot pomanjkanje empatije in težave pri govoru ter povečanje obnašanja povezanega s sistematiziranjem (pozornost usmerjena na podrobnosti in boljše obvladovanje zaprtih sistemov s strogimi pravili). Ena od možnih bioloških razlag za spolne razlike in hipermaskulinizacijo pri MAS so organizacijski učinki testosterona (T) v času zarodkovega razvoja. Predvidevajo, da androgeni hormoni v možganih vzpodbudijo povečano izločanje živčnih prenašalcev, ki povzročajo stanje vzburjenosti, v amigdali. Povečana količina živčnih prenašalcev v amigdali povzroči, da ta postane preobčutljiva na okoljske dejavnike. Zarodki ženskega spola niso izpostavljeni androgenim hormonom v obdobju razvoja zato njihova amigdala ne postane tako občutljiva na zunanje dejavnike tako kot pri moških. Poleg tega se pri ženskem spolu izločajo estrogeni hormoni, ki bi lahko zaščitili živčni sistem in oksitocin, ki spodbuja socialno obnašanje. Raziskav, ki so se osredotočile na spolne razlike v MAS je zelo malo. Prav tako je zelo malo znanega o mehanizmih, ki bi lahko povzročili spolne razlike pri MAS. Tudi omenjena hipoteza še ni bila neposredno testirana na živalskem modelu za avtizem. Zato je cilj naše raziskave ugotoviti ali T v času fetalnega razvoja vpliva na spolne razlike v pojavljanju MAS in ali lahko obnašanje podobno avtizmu moduliramo z dodajanjem estrogenih hormonov v odraslem obdobju. V naši raziskavi bomo uporabili miši, ki bodo v obdobju pred rojstvom izpostavljene valproični kislini (VK). Ta živalski model je po literaturi predlagan kot dober model za proučevanje avtizma. Breje samice bomo razdelili na štiri skupine, katerim bomo dodali: VK in T, samo T, samo VK in kontrolne samice, katerim bomo dodali le nosilce. Z dodajanjem T bomo preverili učinke maskulinizacije. Z dodajanjem VK bomo preverili katera avtistični simptomi se izražajo spolno različno. Potomci bodo opazovani v testih obnašanja, ki jih v literaturi navajajo kot pomembne in uporabne za proučevanje MAS. Miši bodo opazovane ali s prisotnimi spolnimi žlezami ali pa po njihovi odstranitvi in dodanem estradiolu. S prvo skupino miši bomo preverili ali samice izpostavljene VK in T med fetalnim razvojem izražajo podobne avtistične simptome kot samci izpostavljeni VK. Z drugo skupino bomo preverili ali lahko pri kastriranih samcih, ki so bili pred rojstvom izpostavljeni VK, z dodajanjem estradiola avtističe simptome zmanjšamo. Miši bomo žrtvovali in jim odvzeli kri in možgane. V krvi bomo merili nivo kortikosterona in oksitocina, medtem ko bomo možgane uporabili za imunihistokemične analize estrogenskega, oksitocinskega in serotoninskega receptorja in za analize RNK androgenskega in oksitocinskega receptorja ter oksitocina. Zaradi velikih omejitev raziskav na ljudeh predstavljajo raziskave na živalskih modelih nove možnosti v razumevanju psihiatričnih bolezni. Kakor je nam znano bo to prva raziskava na živalskem modelu za avtizem, ki bo preverila učinke spolnih hormonov v fetalnem obdobju in pri odraslih živalih. Iz tega vidika bo raziskava pomembno pripomogla k boljšemu razumevanju spolnih razlik v avtizmu.
Pomen za razvoj znanosti
Avtizem je kompleksna nevrološka razvojna motnja, ki se pojavi v zgodnjem otroštvu. Naša raziskava se je osredotočila predvsem na proces spolne diferenciacije in na spolne razlike v avtizmu. V tem kontekstu bo prinesla nove odgovore o tem kako spolni hormoni lahko vplivajo na sam nastanek simptomov, ki se pojavljajo pri avtizmu. Miši so ena najbolj pogosto uporabljenih živali za namene raziskovanja. Ker je pri tej vrsti živali možna genetska manipulacija, obstaja za proučevanje avtizma veliko število genetsko spremenjenih modelov miši. Naša raziskava bi v tem primeru predstavljala osnovo na podlagi katere bi lahko vključili v proučevanje spolnih razlik tudi ostale modele miši za avtizem. Raziskave bi lahko v prihodnosti razširili tudi na modele miši, ki jih uporabljamo za proučevanje hormonsko neodvisne spolne diferenciacije. Te raziskave bi bile še posebno zanimive, saj predvidevajo, da spolne razlike pri avtizmu nastanejo tudi zaradi spolno različnih genetskih dejavnikov, X in Y kromosoma. S poglobljenim znanjem o spolnih razlikah pri avtizmu bi lahko skupaj z drugimi modeli za avtizem proučevali nove tarčne molekule za razvoj novih zdravil.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskovalni rezultati tega projekta bodo pomembno vplivali na nadaljnji razvoj bazičnih interdisciplinarnih projektov v Sloveniji, ki jih na področju psihiatrije - veterine praktično ni. Raziskave procesov v možganih z živalskimi modeli so nujno potrebne zelo pomembne za prenos znanja v humane raziskave, kjer smo pri proučevanju možganov zelo omejeni.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
