Projekti / Programi
Načrtovanje, sinteza in vrednotenje novih modulatorjev napetostno odvisnih natrijevih kanalov
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
napetostno odvisni natrijevi ionski kanali, selektivni modulatorji ionskih kanalov, morski alkaloidi, protibakterijske učinkovine, razvoj učinkovin, farmacevtska kemija
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
28905 |
dr. Nace Zidar |
Farmacija |
Vodja |
2013 - 2015 |
0 |
Organizacije (1)
Povzetek
Napetostno odvisni natrijevi kanali (NaV kanali, VGSC (ang. voltage-gated sodium channels)) so integralni membranski proteini, ki imajo ključno vlogo pri nastanku in prevajanju akcijskih potencialov po nevronih in ostalih vzdražnih celicah. Sestavljeni so iz α-podenote, ki tvori poro selektivno za ione in je odgovorna za zaznavo napetostnih sprememb na membrani ter ene ali več pomožnih β-podenot. Do danes je bilo odkritih devet različnih α-podenot (NaV1.1–NaV1.9) in štiri različne β-podenote. Strukture posameznih tipov α-podenot so podobne, razlikujejo pa se po izražanju v različnih celicah in tkivih, zaradi česar imajo v organizmu različne vloge. Prekomerna aktivnost NaV kanalov lahko privede do pretirane vzdražnosti specifičnih skupin celic, kar se lahko odrazi v različnih nevrodegenerativnih obolenjih, kronični bolečini, epilepsiji, aritmijah in spastičnosti. Kljub temu, da poznamo številne učinkovine z delovanjem na NaV kanale je, če želimo v celoti izkoristiti njihov terapevtski potencial, potreben racionalnejši pristop k njihovemu načrtovanju. Obstoječe učinkovine z delovanjem na NaV kanale imajo relativno nizko aktivnost in so precej nespecifične, zato obstaja potreba po razvoju selektivnih modulatorjev različnih podtipov VGSC, ki obetajo občutne terapevtske prednosti.
Pred kratkim je bila objavljena prva kristalna struktura NaV kanala iz Arcobacter butzleri, ki omogoča vpogled v molekularne osnove električnega signaliziranja preko VGSC in predstavlja ključ za razumevanje delovanja učinkovin aktivnih na NaV kanale na atomskem nivoju. Informacije dobljene iz kristalne strukture so odlično izhodišče za racionalnejši pristop k načrtovanju učinkovitejših in selektivnejših modulatorjev VGSC.
Alkaloidi iz karibskih spužev rodu Agelas, npr. klatrodin, oroidin, sceptrin in dibromosceptrin, izkazujejo delovanje na NaV kanale preko zaviranja ionske prevodnosti oz. z vplivanjem na njihovo inaktivacijo. Poleg delovanja na VGSC imajo nekateri analogi oroidina tudi protibakterijsko delovanje. Naravne, oroidinu podobne spojine imajo ugodne fizikalno-kemijske lastnosti in so odlična osnova za farmacevtsko-kemijsko optimizacijo.
Končna cilja projekta sta (i) razvoj spojin s selektivnim delovanjem na različne podtipe VGSC za možen nadaljnji razvoj do farmacevtskih učinkovin in (ii) identifikacija in razvoj spojin s potencialnim protibakterijskim delovanjem, oboje na osnovi sinteznih analogov oroidina in sorodnih izhodnih spojin. Ugotavljali bomo tudi morebitno povezavo med njihovim protibakterijskim delovanjem in delovanjem na NaV kanale. Za uresničitev zastavljenih ciljev bomo načrtovali in sintetizirali več serij novih spojin in jih biološko ovrednotili na posameznih podtipih kanalov z elektrofiziološkimi testi. Na podlagi kristalne strukture bakterijskega NaV kanala in na njegovi osnovi zgrajenih homolognih modelov človeških VGSC, bomo načrtovali nove modulatorje NaV kanalov z izboljšanimi lastnostmi. Spojinam z obetavnimi aktivnostmi na izbranih VGSC bomo določili ključne molekulske skupine odgovorne za njihovo delovanje in z uporabo strukturno podprtega načrtovanja, v več cikličnih ponovitvah načrtovali, sintetizirali in biološko ovrednotili nove generacije modulatorjev. Informacije iz kristalne strukture, v kombinaciji z modernimi računalniškimi metodami so dober obet za razvoj učinkovitih in selektivnih modulatorjev NaV kanalov v okviru predlaganega projekta.
Kljub njihovemu izjemnemu terapevtskemu potencialu, ostajajo NaV kanali kot terapevtske tarče relativno slabo izkoriščeni. Selektivni modulatorji posameznih podtipov VGSC, ki jih bomo razvili v okviru predlaganega projekta, bodo izjemnega pomena za znanost, gospodarstvo in zdravstvo. Razvoj novih protibakterijskih učinkovin bi pomenil velik napredek v boju proti rezistentnim bakterijskim sevom. Nove spojine vodnice, ki jih želimo razviti tekom projekta bodo predstavljale pomemben in dragocen znanstveni prispevek pri iskanju novih in boljših zdravil za zdravljenje ljud
Pomen za razvoj znanosti
Napetostno odvisni natrijevi kanali imajo kot terapevtske tarče izredno velik potencial, ki pa je relativno slabo izkoriščen. Znotraj družine NaV kanalov so številne terapevtsko pomembne tarče in razvoj selektivnih modulatorjev teh kanalov je potencialno pomemben za zdravljenje trenutno še neozdravljivih bolezni. Obstoječe učinkovine z delovanjem na NaV kanale imajo relativno nizko jakost delovanja in so precej nespecifične za določen podtip kanala. Selektivni modulatorji kanala NaV1.3, ki smo jih razvili v okviru projekta so pomemben prispevek k razvoju tega znanstvenega področja. Nove spojine razvite v okviru projekta so pomemben in dragocen znanstveni prispevek k farmacevtski kemiji pri iskanju novih in boljših zdravil za zdravljenje ljudi. Rezultati so potencialno velikega pomena za reševanje problemov v zdravstvu. Najaktivnejše spojine odkrite tekom projekta so odlična osnova za farmacevtsko-kemijsko optimizacijo do še aktivnejših in bolj selektivnih zaviralcev NaV kanalov. Zaradi razširjenosti bakterijske rezistence je za znanost vse bolj pomemben razvoj novih protimikrobnih učinkovin z novimi mehanizmi delovanja. Novi derivati oroidina z delovanjem na različne bakterijske seve, ki smo jih načrtovali in pripravili tekom raziskovalnega projekta, bodo imeli velik pomen za znanost in zdravstvo. Na podlagi odkritih derivatov oroidina je možen nadaljnji razvoj učinkovitejših protibakterijskih učinkovin. V svojih raziskavah smo dokazali tudi, da nekateri analogi oroidina delujejo kot zaviralci tvorbe bakterijskih biofilmov in tako predstavlja dobro osnovo za nadaljnjo optimizacijo in razvoj učinkovitejših zaviralcev tvorbe biofilmov bakterij S. aureus in S. mutans. Odkrili smo tudi, da nekateri pripravljene spojine delujejo kot induktorji apoptoze v nekaterih sesalskih celičnih linijah, kar je lahko pomemben prispevek pri razvoji protirakavih učinkovin. Izbrano serijo spojin smo ovrednotili tudi na različne podtipe napetostno odvisnih kalijevih kanaliov, kjer so nekatere spojine izkazovale dobre zaviralne aktivnosti. Rezultate in zanimiva odkritja povezana s projektom smo predstavili v obliki številnih povzetkov na znanstvenih konferencah, ustnih predstavitvah in sedmih publikacijah v mednarodnih znanstvenih revijah. Tri dodatne publikacije so še v pripravi. Z objavami v mednarodnih revijah smo svoje ugotovitve delili s svetovno znanstveno skupnostjo in s tem prispevali k razvoju znanosti na različnih področjih.
Pomen za razvoj Slovenije
Skupna tržna vrednost učinkovin z delovanjem na ionske kanale je ocenjena na približno 12 bilijonov ameriških dolarjev (Wickenden, A. in sod., Future Med. Chem. 2012, 4, 661–679) zato ni presenetljivo, da je to področje deležno velike pozornosti s strani farmacevtske industrije, kar se odraža tudi v velikem številu vloženih patentnih prijav. NaV kanali nudijo veliko priložnost za razvoj novih zdravil na različnih terapevtskih področjih, kljub temu pa spadajo med relativno slabo izkoriščene terapevtske tarče. Selektivni modulatorji kanala NaV1.3, ki smo jih razvili v okviru projekta imajo zato velik pomen za gospodarstvo in za družbo ter so potencialna priložnost za razvoj Slovenije. Njihov nadaljnji razvoj in uporaba v zdravilih bi imela velike pozitivne učinke na zdravje in gospodarstvo. Razširjenost bakterijskih sevov, odpornih na obstoječe razrede antibiotikov predstavlja velik zdravstveni in družbeni problem. Prispevek k razvoju spojin s protimikrobnim delovanjem v okviru tega projekta bi lahko imela velike pozitivne učinke na zdravje in družbo. Projekt je imel pozitiven vpliv za razvoj Slovenije tudi zaradi razširjanja novega znanja preko predstavitev rezultatov na številnih konferencah in v znanstvenih publikacijah. Te dejavnosti so bile hkrati promocija znanosti znotraj države in promocija slovenske znanosti in države po svetu. Projekt je bil pomemben za krepitev vezi v interdisciplinarnem, interinstitucionalnem in mednarodnem znanstvenem okolju.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
