Projekti / Programi
Sinteza dendroniziranih polipeptidov za uporabo v biomedicini
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 2.04.03 |
Tehnika |
Materiali |
Polimerni materiali |
| Koda |
Veda |
Področje |
| T390 |
Tehnološke vede |
Polimerska tehnologija, biopolimeri |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 2.05 |
Tehniške in tehnološke vede |
Materiali |
dostavni sistemi, dendronizirani polimeri, hitosan, polipeptidi
Raziskovalci (21)
Organizacije (3)
Povzetek
V praksi so dostavni sistemi, kjer zdravilno učinkovino vežemo na polimerni nosilec že pokazali izboljšano učinkovitost, hkrati pa zmanjšali negativne stranske učinke zdravljenja. V te namene so do sedaj večinoma uporabljali naravne in sintetične linearne (ko)polimere, katerih pomanjkljivost je, da imajo omejeno število funkcionalnih skupin ali v mnogih primerih kažejo preveliko porazdelitev molske mase. Iz omenjenega razloga so raziskave na področju biomedicine in farmacije usmerjene v razvoj novih, učinkovitejših dostavnih sistemov pri katerih z natančnim moduliranjem kemijske sestave, arhitekture in molske mase prilagodimo lastnosti polimernega nosilca željenim. Namen razvoja novih dostavnih sistemov zdravilnih učinkovin, je izboljšati učinkovitost zdravljenja v primerjavi z obstoječimi farmacevtskimi oblikami. V ta namen so preizkusili široko paleto materialov, primernih za dostavo zdravilnih učinkovin, kot so naravni in sintetični polimeri, lipidi, površinsko aktivne snovi in dendritski polimeri. Med omenjenimi nosilci zdravilnih učinkovin, je vse več pozornosti namenjeno dendritskim polimerom (dendrimeri, visoko razvejeni polimeri, dendronizirani polimeri) in polisaharidom (hitosan, hialuronan, alginat, itd.), kar je posledica njihovih izjemnih lastnosti. Zaradi multivalentnega značaja, razvejene strukture in možnosti spreminjanja strukture z namenom prilagajanja lastnosti polimera, so najnovejše raziskave na področju sinteze dostavnih sistemov usmerjene v pripravo linearnih-dendritskih blok kopolimerov.
Cilj predlaganega raziskovalnega projekta je priprava novih netoksičnih, biorazgradljivih in biokompatibilnih polimernih nosilcev, ki bodo uporabni za dostavo nizko-molekularnih, slabo vodo-topnih zdravilnih učinkovin in za peroralno dostavo visoko-molekularnih proteinskih/peptidnih učinkovin. V predlogu raziskovalnega projekta predlagamo različne sintezne poti za pripravo linearnih-dendritskih blok kopolimerov, to je dendroniziranih polimerov na osnovi polipeptidne ali polisaharidne glavne verige (dendronizirani polipeptidi, dendroniziran hitosan), ki se bodo razlikovali po kemijski sestavi in funkcionalnosti glede na namembnost uporabe. Tematika sinteze linearnih-dendritskih hibridov za uporabo v biomedicinske namene je nova in aktualna v svetovnem merilu.
Dendronizirane polipeptide na osnovi polilizina in policisteina z nevtralnimi, hidroksilnimi funkcionalnimi skupinami, ki so se izkazale za najmanj toksične, bomo sintetizirali z namenom, da pripravimo nosilce z visoko kapaciteto polnjenja za nizko-molekularne zdravilne učinkovine. S pripravo trdnih disperzij nizko-molekularnih zdravilnih učinkovin in polimernega nosilca nameravamo povečati slabo vodo-topnost učinkovin in podaljšati njihov čas zadrževanja v krvnem obtoku.
Dostavne sisteme nano-dimenzij na osnovi anionskih polimernih nosilcev bomo sintetizirali z namenom uporabe za peroralno dostavo visoko-molekularnih proteinskih/peptidnih učinkovin. V ta namen bomo v strukturo hitosana vgradili karboksilne funkcionalne skupine z različnimi postopki modifikacije hitosana, tako da bomo pripravili dendroniziran hitosan in graftiran hitosan s polipeptidnimi verigami. Iz takšnih polimerov bomo, ob prisotnosti dvo-valentnih ionov, pripravili anionske hidrogele, ki bodo v kislih pogojih želodca, zaradi fizikalnega premreženja polimera, omogočili zadrževanje proteinskih učinkovin v polimerni matrici in njihovo sproščanje v črevesju (nevtralen pH). Eden od ciljev projekta bo tudi sinteza delno PEGiliranega hitosana, ki ga bomo uporabili za prevleko nano-delcev z namenom izboljšanja obstojnosti nano-delcev v ostrih pogojih želodca.
Pomen za razvoj znanosti
Proteinske zdravilne učinkovine ali biofarmacevtiki postajajo ključne učinkovine prihodnosti. Zaradi pomanjkljivosti proteinov, ki izvirajo iz njihove labilne strukture, jih je potrebno oblikovati v ustrezen dostavni sistem. Pristop oblikovanja dostavnih sistemov v obliki nanodelcev, pripravljenih s spontano kompleksacijo proteina s primernim polimernim nosilcem, ima velik potencial, saj proteinu ne škoduje, prav tako pa tehnološko ni zelo zahteven. Ključna je izbira ustreznih inteligentnih polimerov, ki omogočajo učinkovito tvorbo kompleksov in hkratno odzivanje na dejavnike iz okolja. Polimeri, ki smo jih sintetizirali v okviru projekta so povsem novi in izkazujejo zelo učinkovito asociiranje z izbranim proteinom in tvorbo stabilnih nano-sistemov. Rezultati vgrajevanja proteina celo presegajo vrednosti, ki jih do sedaj navaja literatura. Dokazali smo tudi, da lahko z ustrezno načrtovanimi polimernimi modifikacijami prilagajamo končne lastnosti nano-sistema. Ugotovljene prednosti novih polimernih nosilcev za specifični protein smo zato zaščitili v vloženi mednarodni patentni prijavi z naslovom "Polymer selection for preparation of nanoparticles with high protein loading" in objavili v več znanstvenih člankih. Pridobljeno znanje na projektu tako omogoča boljše razumevanje mehanizmov interakcij med polimerom in proteinom, kar nudi dobro osnovo za nadaljnje načrtovanje dostavnih sistemov. Raziskovalni projekt je tako pomemben za razvoj temeljnih in aplikativnih spoznanj na izjemno zanimivem in hitro se razvijajočem področju razvoja modernih biomedicinskih in farmacevtskih aplikacij ter na področju znanosti o polimerih materialih. Tematika sinteze polimernih nosilcev zdravilnih učinkovin je tudi v skladu z razvojno politiko države, saj je področje "Zdravje in znanost o življenju" ena od prioritetnih tematik. Produkti raziskav so zanimivi in uporabni na področju biomedicine, pridobljeno znanje pa aktualno v znanstveni sferi v svetovnem merilu, saj je tematika razvoja nosilcev zdravilnih učinkovin ena najbolj vročih tem biomedicine. Z nosilci primernih lastnosti namreč lahko dosežemo večji učinek zdravljenja ob hkratnem zmanjšanju pogostosti uživanja zdravil in neželenih stranskih učinkov zdravljenja ter istočasno ciljano dostavo zdravila na določeno mesto v telesu oziroma organ.
Pomen za razvoj Slovenije
Vsebina in cilji projekta so bili v skladu s svetovnimi smernicami v znanosti in so tudi tesno povezani s slovensko farmacevtsko industrijo, ki ustvarja pomemben del nacionalnega prihodka. Raziskave so potekale v skladu z interesi slovenskega farmacevtskega podjetja na tematiki izboljšanja učinkovitosti in varnosti zdravljenja z biofarmacevtiki. Rezultati raziskav imajo tako velik aplikativni potencial za razvoj tehnološko obetavnih, novih dostavnih sistemov, kar je ključnega pomena za farmacevtsko industrijo, ki je pomemben finančni element v Sloveniji, že vključen v razvoj biofarmacevtikov in se odlikuje po velikem številu izdelkov z visoko dodano vrednostjo. Poleg neposrednega učinka, ki ga ima projekt za sodelujočo gospodarsko družbo, predstavljajo rezultati projekta tudi širšo pridobitev, saj odpirajo nova spoznanja v razvoju nove generacije zdravil preko poznavanja vloge vpliva arhitekture in kemijske sestave polimernih nosilcev na zmožnost tvorbe dostavnih sistemov v obliki nanodelcev. Novo pridobljeno znanje na zelo konkurenčnem področju biomedicinskih aplikacij bo omogočalo nadaljnje korake v razvoju visoko tehnoloških produktov. Pridobljeno poznavanje vloge polimernih nosilcev pri izdelavi dostavnih sistemov je bilo posredovano celotni skupini sodelujočih strokovnjakov in še posebej do- in podiplomskih študentov, ki so na ta način pridobili pomembna praktična in teoretska znanja, ki jih bodo pri svojem nadaljnjem delu lahko prenašali na bodoča mesta zaposlitve. S tem ima projekt multiplikacijske učinke tudi skozi daljše obdobje.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
