Projekti / Programi
Razvoj programa za numerično modeliranje elektroporacije in vivo ter njegova validacija? in silico elektroporacija
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 2.06.07 |
Tehnika |
Sistemi in kibernetika |
Biomedicinska tehnika |
| Koda |
Veda |
Področje |
| T115 |
Tehnološke vede |
Medicinska tehnologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 2.06 |
Tehniške in tehnološke vede |
Zdravstveni inženiring |
elektroporacija, računalniški modeli, metoda končnih elementov, generiranje simbolne kode, inverzna analiza, efektivna prevodnost, prenos toplote, prenos snovi, okrevanje celic, elektrokemoterapija, konzerviranje hrane, deaktivacija bakterij, sterilizacija vode, ablacija tkiva, fluorescentna barvila, biološko aktivne molekule
Raziskovalci (19)
Organizacije (3)
Povzetek
Elektroporacija je pojav, pri katerem se prepustnost celične membrane začasno poveča zaradi izpostavljenosti električnim pulzom visoke jakosti. Elektroporacijo uporabljamo v številih aplikacijah, kot so elektrokemoterapija tumorjev, genska transfekcija, netermična ablacija tkiva, obdelava hrane in čiščenje odpadnih vod. Za uspešno elektroporacijo je potrebno natančno določiti porazdelitev električnega polja v ciljnih celicah ali tkivu. Najpogosteje za to uporabljamo numerično modeliranje, vendar so trenutno uporabljani modeli elektroporacije večinoma pomanjkljivi, saj ne upoštevajo vseh pojavov, ki nastopijo pri elektroporaciji (prevajanje toplote, transport snovi in zaceljenje celičnih membran).
Cilj predlaganega projekta je razviti podroben, eksperimentalno validiran sklopljen računalniški model elektroporacije, t.j. razvoj elektroporacije in silico. Razvoj bo tekel v treh glavnih fazah, ki pa se bodo med seboj dopolnjevale in prepletale. V prvi fazi bo razvit nelinearni model elektroporacije, ki bo v nadaljevanju nadgrajen v tranzientni nelinearni sklopljeni model elektroporacije in bo poleg nelinearnega modela efektivne prevodnosti snovi vključeval še transport snovi in prevajanje toplote. Če bo financiran večji projekt, bo model elektroporacije razširjen še z posebnim robnim pogojem za modeliranje tankih plasti in modeliranjem zaceljenja celičnih mebran.
V drugi fazi bo nelinearni sklopljeni model elektroporacije izčrpno validiran in vitro, ex vivo ter in vivo za zagotovitev točnosti modela in preverjanje njegovih napovedi. Validacija bo vsebovala meritve napetosti, električnega toka, temperature in transporta snovi pri različnih vrednostih parametrov električnih pulzov (amplitude, časa trajanja pulzov, ponavljalne frekvence in števila pulzov) v različnih eksperimentalnih pogojih (in vitro, ex vivo ter in vivo). Če bo financiran večji projekt, bo izvedena še dodatna validacija z uporabo naprednih analitskih metod in vitro ter in vivo.
V tretji fazi bo model elektroporacije implementiran v namenskem programskem orodju z uporabo metode končnih elementov. V projektu bomo uporabili simbolno generiranje programske kode za hiter in učinkovit prenos fizikalnih modelov elektroporacije v računsko učinkovito numerično aplikacijo. Metode za inverzno analizo bodo dodatno povečale vrednost rezultatov, saj bodo omogočale učinkovito določanje trenutno še slabo poznanih fizikalnih lastnosti različnih celic in tkiv (npr. spremembo efektivne prevodnosti zaradi elektroporacije). Če bo financiran večji projekt, bo programsko orodje za elektroporacijo razširjeno še z grafičnim uporabniškim vmesnikom za določanje parametrov izračuna ter osnovno vizualizacijo rezultatov.
Raziskave opravljene v sklopu projekta bodo prispevala k globljemu razumevanju pojava elektroporacije in spremljajočih pojavov. Programska oprema na osnovi metode končnih elementov in validirani modeli elektroporacije bodo povečali dostopnost in silico elektroporacije, razvita programska oprema pa bo učinkovita podlaga za računske eksperimente. Vse to bo uporabno pri različnih aplikacijah elektroporacije, kot so elektrokemoterapija tumorjev, genska transfekcija, netermična ablacija tkiv, predelavi hrane, čiščenju vode, če naštejemo le najpomembnejše.
Pomen za razvoj znanosti
V okviru projekta smo razvili integrirano in silico okolje za raziskovanje in optimizacijo terapij in postopkov, ki temeljijo na elektroporaciji. In silico okolje obsega razvoj realističnih računalniških modelov za napoved uspešnosti in vivo elektroporacije ter razvoj pripadajoče namenske programske opreme. Računalniške modele smo uspešno validirali tako v ex vivo kot v in vivo pogojih, celotno in silico okolje pa smo uspešno testirali v realnem okolju na področjih biologije, biotehnologije in medicine. Tako smo pokazali, da ima naše integrirano in silico okolje več koristnih učinkov na razvoj znanosti na področju elektroporacije in širše. Validirani računalniški modeli elektroporacije (realistični modeli), omogočajo natančnejšo napoved stopnje elektroporacije v primerjavi z modeli ki so bili prej v uporabi, ker delujejo na podlagi detekcije sprememb električnih lastnosti v odvisnosti od električnega polja zaradi elektroporacije. Novi razviti elektroporacijski modeli lahko pomembno prispevajo k hitrejšemu razvoju in natančnejšem načrtovanju zdravljenja težko ozdravljivih bolezni s terapijami, ki temeljijo na procesu elektroporacije, kot so na primer elektrokemoterapija, genska terapija in vakcinacija ter ablacija tkiva z ireverzibilno elektroporacijo. Namenska programska oprema, ki smo jo razvili v okviru tega projekta pa bo bistveno olajšala uporabo modelov elektroporacije za napovedi in optimizacijo učinkovitosti novih aplikacij, ker omogoča dostopnost numeričnega modeliranja tudi raziskovalcem iz področij biologije, biotehnologije in medicine. Programska oprema tako predstavlja učinkovito orodje za inovativne računalniške poskuse in omogoča razvoj integriranih programskih paketov za namensko rabo na področju elektroporacije. Validiran računalniški model elektroporacije s pripadajočo programsko opremo bo nedvomno bistveno okrepil raziskave na področju elektroporacije in pripomogel k hitremu širjenju panoge, kot tudi k izboljšanju učinkovitosti in uspešnosti aplikacij na osnovi elektroporacije. Novo razviti modeli elektroporacije so že v uporabi za preverjanje in poglobitev trenutnega vrhunskega znanja o elektroporaciji, validirani modeli pa pomembno prispevajo k pospeševanju razvojnih ciklov in nižjih stroških povezanih z razvojem novih aplikacij. Z validiranimi modeli elektroporacije bodo lahko raziskovalci povečali časovno in stroškovno učinkovitost novih poizkusov za določanje pomembnih parametrov elektroporacije v novih aplikacijah. Poleg tega bodo modeli predstavljali okvir za nove bazične raziskave in podali nabor ključnih parametrov, ki jih je potrebno določiti pred uporabo elektroporacije na novih področjih, tkivih ali celičnih tako omogočajo tudi identifikacijo ključnih parametrov, npr. efektivne električne prevodnosti v odvisnosti od temperature in vsiljene jakosti električnega polja. Novi izboljšani modeli elektroporacije zmanjšujejo potrebo po poskusih na živalih, saj so ključne lastnosti modelov že preverjene.
Pomen za razvoj Slovenije
Z rezultati razvitega in silico okolja smo utrdili položaj Slovenije kot eno vodilnih na področju raziskav in razvoja terapij in postopkov, ki temeljijo na elektroporaciji. Naši rezultati lahko neposredno prispevajo k boljšem razumevanju uporabe elektroporacije na področju klinične medicine pri terapijah kot sta na primer elektrokemoterapija in genska terapija, kar lahko bistveno prispeva k učinkoviti uporabi ter uveljavitvi teh terapij tako v slovenskem kot v mednarodnem kliničnem prostoru. Razvoj numeričnega modela elektroporacije za podporo načrtovanju novih aplikacij, temelječih na elektroporaciji, je v skladu z rastočimi trendi uporabe tudi na področjih, kot so raziskave v molekularni celični biologiji, vstavljanje proteinov v celične membrane, zlivanje celic, biotehnologija, sterilizacija vode, različni procesi v živilski industriji itd. Pridobljeno znanje v okviru tega projekta smo vmesili v pedagoški proces, saj so raziskave potekale v akademsko-izobraževalnem okolju na Fakulteti za elektrotehniko. Razviti modeli in programska oprema so namreč uporabljeni kot orodja v pedagoškem procesu Univerze v Ljubljani (Fakulteta za elektrotehniko) v okviru tako dodiplomskega kot podiplomskega študijskega programa. Kot primer lahko navedemo mednarodno šolo Electroporation-based Technologies and Treatments, ki jo redno organiziramo na Univerzi v Ljubljani (Fakulteta za elektrotehniko) od leta 2003. Dosedaj jo je obiskalo že več kot 100 udeležencev (doktorskih študentov, tujih raziskovalcev ipd.) iz 19 držav. V projektu so sodelovali tudi mladi raziskovalci, kar predstavlja izjemno priložnost za učenje z delom na realnih primerih. Mladi raziskovalci so tako imeli možnost dela s priznanimi raziskovalci iz treh svetovno priznanih raziskovalnih skupin, t.j. Univerze v Ljubljani (Fakulteta za elektrotehniko), Onkološkega inštituta in podjetja C3M d.o.o., ki bodo združile svoje moči in vire z namenom nadaljnjega razvoja področja elektroporacije. Pridobljeni rezultati so bili predstavljeni na domačih in mednarodnih konferencah ter objavljeni v SCI indeksiranih znanstvenih revijah, kar je izrednega pomena za prepoznavnost in uveljavljanje Republike Slovenije v mednarodnem okolju. Sodelujoče podjetje C3M vidi izvedeni projekt kot odlično izkoriščeno priložnost za vstop na področje medicinske programske opreme in poslovnih priložnosti. V podjetju ocenjujejo, da je imel vstop na novo tržišče neposreden vpliv (10-15%) na povečanje velikosti trga, ki ga podjetje pokriva s storitvami in programsko opremo. Znanje ki so ga v podjetju pridobili skozi projekt, bodo tržili tudi na drugih visokotehnoloških inženirskih področjih, kjer je podjetje prisotno. Orodja, ki so jih razvili v projektu omogočajo podjetju C3M možnost podpore industriji pri razvoju bolj učinkovitih elektroporacijskih tehnologij ter nižjih stroškov njihovega razvoja. Podjetje C3M je izkazalo svoj vitalni interes vstopa na trg medicinske programske opreme tudi s svojim deležem pri sofinanciranju predlaganega projekta. Projektni konzorcij, ki ga sestavljata raziskovalni organizaciji in visokotehnološko podjetje z različnih področij znanosti, kot so elektrotehnika, eksperimentalna onkologija in numerično modeliranje, je uveljavil interdisciplinaren pristop konvergenčnih tehnologij (nano, bio, info) k modeliranju elektroporacije. Rezultati projekta služijo kot osnova za tržno različico programske opreme, ki jo bo tržilo slovensko visokotehnološko podjetje C3M d.o.o. Vsa razvita programska oprema, ki izhaja iz rezultatov tega projekta, ima mednaroden potencial uporabe, saj predstavlja UL-FE eno izmed vodilnih raziskovalnih skupin na področju elektroporacije oz. razvoja aplikacij in modelov elektroporacije. Zatorej bodo sredstva, ki bodo investirana v projekt, povrnjena prek davkov.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
