Projekti / Programi
Vloga in pomen empiričnih geometrijskih parametrov za določevanje struktur makromolekul na uspešnost predikcije vezave ligandov
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B120 |
Biomedicinske vede |
Molekularna biofizika |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
strukturna biologija, odkrivanje novih zdravil, 3D strukture makromolekul, bioinformatika, baze podatkov, hetero spojine
Raziskovalci (12)
Organizacije (3)
Povzetek
Tridimenizionalne strukture bioloških makromolekul so ključne za razumevanje kemijskih osnov fizioloških procesov v živih organizmih. Strukture so rezultat dveh enako pomembnih delov, to sta zbiranje eksperimentalnih podatkov in njihove interpretacije. Kvaliteta kristalov makromolekul redko omogoča snemanje in interpretacijo podatkov do takšne resolucije, ki bi omogočila določitev pozicije posameznih atomov neodvisno od njihove okolice, zato se poleg eksperimentalnih podatkov pri reševanju struktur uporablja tudi apriorno znanje, ki zagotavlja, da je kristalna struktura kemijsko in fizikalno smiselna. Opaženo je bilo, a) da strukture v bazi PDB niso optimalne za iskanje in napovedovanje vezave novih ligandov, b) da lahko statistični parametri, pridobljeni iz baze struktur malih molekul CSD, presežejo te omejitve in c) da so lahko modeli proteinskih tarč predstvaljajo boljše tarče za predikcijo vezave ligandov kot eksperimentalno določene strukture. Trenutni vezni parametri v uporabi, ki omejujejo strukturo biopolimerov (proteini in DNA), so sicer bili izpeljani iz baze struktur malih molekul CSD, toda parametri za heteromolekule kot tudi nevezni parametri so bili razviti na drugačen način.
Naš načrt je, da raziščemo odvisnost kvalitete rešene strukture od teh parametrov, še posebno pa se bomo posvetili neveznim parametrom, saj ti vplivajo na vsako kristalno strukturo. Ponovno bomo ponovili postopek določevanja struktur (refinement) za nekatere že rešene strukture, kjer bomo uporabili že razvite statistične nevezne potenciale, ki so jih določili naši sodelavci v tem projektu (prof. Klebe, Univerza Marburg, in prof. Šali, Univerza San Francisco). Te parametre bomo uporabili tudi za reševanje in določevanje novih struktur v procesu odkrivanja novih zdravil. Pričakujemo, da bomo razkrili razlike med strukturami malih molekul in makromolekul, in s tem izboljšali kvaliteto struktur, deponiranih v bazi PDB. Pričakovani rezultati bodo vplivali na celotno področje strukturne biologije. Končni rezultat tega projekta ni omejen le na opisane cilje, ampak bo sčasoma zajel izboljšavo vseh struktur, deponiranih v bazi PDB. Pričakujemo, da bo sčasoma razvita avtomatska procedura, ki bo samodejno preverjala in izboljševala vse strukture v bazi PDB.
Rezultati bodo objavljeni v revijah z visokim faktorjem vpliva. Razvita orodja in procedure bodo v obliki internetnega strežnika in posameznih programov na voljo znanstveniko v akademskih in industrijskih okoljih.
Pomen za razvoj znanosti
Raziskave pri razvoju zdravil in herbicidov so mocˇno odvisne od zanesljivosti virov informacij kot so 3-dimenzionalne strukture tarcˇ, na katere se vezˇejo zdravilne ucˇinkovine in herbicidi ter spojinami v razvoju. S tem projektom smo nameravali izboljsˇati zanesljivost in tocˇnost teh informacij in s tem povecˇati kolicˇino informacije v 3-dimenzionalnih strukturah makromolekul. Nova tarčna funkcijo fitanja makromolekul na difrakcijske podatke, ki smo jo imenovali Prosto brcnjena funkcija Maksimalne Verjetnosti (Pražnikar in Turk, 2014), bo imela dolgoročni vpliv v svetovnem merilu na znanost in tehnologije, ki so odvisne od rezultatov makromolekularne kristalografije. Vpliv nadgradnje »A priori« znanj na katerem temeljijo 3-dimenzionalne strukture makromolekul in njihovih kompleksov pa pričakujemo po zaključku dela zastavljenega v tem projektu. Sodelovanje z dvema v svetu vodilnima znanstvenikoma na tem področju (prof. Andrej Šali – Univerza v San Franciscu; prof. Paul Adams – Lawrence Berkeley laboratorij, Berkeley) odraža mednarodno pomembnost tega projekta. Prof. Šali je eden izmed vodilnih bioinformatikov na področju predikcije in modeliranja 3-dimenzionalnih struktur makromolekul in njihovih kompleksov. Enako prepoznaven je tudi Prof. Adams, ki je vodilni raziskovalec projekta PHENIX, ko so se nedavno priključili v razvoj in validacijo parametrov kemijskih parametrov. Sodelovanje s tema dvema skupinama bo povečalo vidnost naših dosežkov.
Pomen za razvoj Slovenije
D. Turk je tretji najbolj citiran znanstvenik na podrocˇju biolosˇkih ved v Sloveniji s priblizˇno 7000 citati. Ta projekt je nadaljevanje dolgoletnega dela v razvoju programske opreme za strukturno biologijo, in je pomembna podlaga za njegovo in s tem Slovensko mednarodno prepoznavnost. Rezultati tega projekta so zanimivi za farmacevtsko industrijo. Manjša firma AciesBio d.o.o. se je priključila projektu v upanju, da jim bo uporaba orodij v razvoju ponudila prednostno znanje, ki bo ključno za uspeh njihovih proizvodov.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
