Projekti / Programi
Sinteza, karakterizacija in uporaba novih rutenijevih spojin v elektrokemoterapiji tumorjev
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.03 |
Naravoslovje |
Kemija |
Anorganska kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| P360 |
Naravoslovno-matematične vede |
Anorganska kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
rutenijeve spojine; protirakavi kovinski kompleksi; elektroporacija; in vivo testi
Raziskovalci (23)
Organizacije (4)
Povzetek
V predlaganem projektu sodelujejo strokovnjaki s področij kemije, elektrotehnike, biologije in medicine, z namenom skupnega sodelovanja pri razvoju postopkov elektrokemoterapije z rutenijevimi spojinami. Elektrokemoterapija je učinkovita metoda za lokalno zdravljenje čvrstih tumorjev, ki je v klinični rabi že od leta 2006 in kaže odlične rezultate odzivnosti. Poleg tega so v teku tudi že klinični testi za nekaj rutenijevih spojin, ki bi lahko bile protirakava zdravila. Glavni cilji tega projekta so: Kemijska sinteza in karakterizacija: sinteza novih rutenijevih spojin in njihova karakterizacija z različnimi fizikalno-kemijskimi metodami. Za sintezo potencialnih protirakavih spojin s kovinskimi ioni, ki imajo želene lastnosti za uporabo v elktrokemoterapiji bomo uporabili različne ligande (triazoli, kinoloni, N,N-ligandi). In vitro elektrokemoterapija: presejalno testiranje in vitro za ugotavljanje protitumorske aktivnosti rutenijevih spojin. Testiranje bo izvedeno samo s spojino in s spojino v kombinaciji z elektroporacijo na različnih sesalskih in človeških celičnih linijah. Ovrednoten bo vpliv elektrokemoterapije z izbrano rutenijevo spojino na metastatski potencial celic z namenom oceniti antimetastatsko aktivnost rutenijevih spojin v elektrokemoterapiji in varnost terapije. Poleg tega bo raziskan tudi vpliv hipoksičnega okolja na aktivnost rutenijevih spojin. Na osnovi pridobljenih rezultatov bodo izbrane spojine za nadaljnje poskuse elektrokemoterapije in vivo. In vivo elektrokemoterapija: testiranje na mišjem tumorskem modelu in vivo. Testirana bo protitumorska aktivnost izbranih rutenijevih spojin v elektrokemoterapiji in vivo. V kolikor in vivo testiranje potrdi novo rutenijevo spojino za učinkovito in varno protitumorsko in/ali antimetastatsko spojino za elektrokemoterapijo, bomo nadaljevali z razvojem spojine. S primerjavo rezultatov in vitro in in vivo poskusov bomo ovrednotili vpliv hipoksičnega okolja in vitro na napovedljivost rezultatov in vivo z namenom slediti strategiji 3R za zamenjavo, zmanjšanje in izboljšavo poskusov na živalih.
Opomba: Opozorili bi, da so vse formule in skice, ki so v tekstu označene s Fig. i, zbrane v datoteki (priloženi v projektni dokumentaciji)!
Pomen za razvoj znanosti
Za razumevanje procesov v naravi je ključno poznati odnos struktura-lastnost (biološko, fizikalno, kemijsko idr.). Na dolgi rok nam lahko raziskave sintez in struktur kovinskih kompleksov omogočijo napovedovanje topologije molekul. To pa v idealnem primeru lahko vodi celo do racionalne priprave materialov z značilnimi uporabnimi lastnostmi (npr. novih zdravil). Na drugi strani lahko strukturne študije pomagajo pri razjasnitvi mehanizmov delovanja zdravil, ki so često le delno pojasnjeni. S povezavo med kemijsko in tridimenzionalno strukturo molekule in njeno biološko aktivnostjo se ukvarja metoda SAR (»structure activity relationship«). Z njo smo zmožni določiti kemijske skupine, ki so sposobne sprožiti določen efekt v organizmu. V naši študiji smo spreminjali določene skupine v analognih rutenijevih spojinah in testirali kako to vpliva na biološke učinke. Verjamemo da lahko naši rezultati prinesejo nove poglede na povezave med strukturo in aktivnostjo pri rutenijevih protirakavih spojinah. Rezultati testov encimske inhibicije in citotoksičnosti naših testiranih spojin sicer niso idealni, nam pa dajejo prve indikacije o povezavi strukture spojin z aktivnostjo, ki je v splošnem eden od naših ciljev. Na osnovi pridobljenih rezultatov smo tako dobili informacije, ki bodo v bodoče pomagale pri modificiranju struktur ligandov, s katerimi bi dobili še boljše rezultate. V primeru uspešne priprave monokristalov smo strukture spojin v trdnem stanju določili in rezultate natančno analizirali. Vsi novi anorgansko-organski strukturni podatki se shranijo v bazi (Cambridge Structural Database (CSDB)) in so dostopni vsem raziskovalcem po svetu zato podatke lahko uporabijo tudi pri svojih raziskavah. To brez dvoma prispeva k razvoju ostalih temeljnih znanosti. Da bi bolje razumeli mehanizem delovanja rutenijevih spojin smo skušali določiti tudi kako interagirajo s celičnimi komponentami (nukleinske kisline, proteini). Potrdili smo, da do interakcije vsekakor pride. Tovrstni rezultati so zelo pomembni za boljše razumevanje delovanja potencialnih zdravil. Ponovno bi radi poudarili da smo uporabljali 3R strategijo (zamenjava, zmanjšanje, izboljšanje eksperimentov z živalmi) med tem projektom. Z uporabo te strategije smo pokazali, da se resno zavedamo odnosa javnosti do poskusov z živalmi in tudi po zahtevi po znižanju stroškov eksperimentov. Za farmakokinetske študije rutenijevih spojin, je partnerska skupina na IJS razvila metode kemijske speciacijske analize s katerimi lahko določimo porazdelitev spojine med njeno nevezano obliko in tiste vezane na različne serumske beljakovine. Metoda bo zelo uporabna pri podobnih študijah, ki jih načrtujemo v prihodnje, verjamemo pa da je zanimiva tudi za druge raziskovalce, ki se ukvarjajo s podobnimi tematikami.
Pomen za razvoj Slovenije
Zaključeni projekt ni bil pomemben samo za razvoj temeljne znanosti temveč je omogočal tudi vključitev do- in podiplomskih študentov v raziskovalno delo ter s tem prenos znanja in izkušenj na mlajše raziskovalce. Vse to lahko udeleženci kasneje koristno uporabijo v njihovih profesionalnih karierah. Dodatno so tovrstne raziskave direktno povezane s številnimi predmeti na do- in podiplomskih programih sodelujočih fakultet z Univerze v Ljubljani. V okviru projekta je prišlo do več izmenjav raziskovalcev med mednarodnimi laboratoriji, ki so bili vključeni v ta projekt (npr. COST "Short term scientific missions"; obiski v okviru bilateralnih povezav). Menimo, da je to še posebej koristno za mlade raziskovalce. Takšni obiski so izjemno pomembni pri razvoju kariere mladih, saj jim tudi omogočajo, da izkoristijo znanje in aparature tujih institucij, ki v Sloveniji niso na voljo. Ponosni smo tudi da sta bili na tematiki projekta uspešno zaključeni tudi dve doktorski disertaciji. Rosana Hudej je po doktoratu dobila zaposlitev v podjetju BIA, Jakob Kljun pa je pridobil podoktorski projekt ARRS in nadaljuje s svojim delom v laboratorijih prof. I. Turela. Ker so nekateri naši tuji partnerji iz sosednjih srednjeevropskih držav, je bil ta projekt pomemben tudi za nadaljnji razvoj regijske kohezije in sodelovanja v okviru CEI (Central European Initiative) in AAD (Alps Adria Danube). Pridobljeni rezultati in dobro razvito sodelovanje med projektom povečujejo naše možnosti za uspešno sodelovanje v novih evropskih pa tudi drugih mednarodnih razpisih.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
