Projekti / Programi
Molekularna epidemiologija bolezni povezanih z izpostavljenostjo azbestu in novi pristopi za zgodnje odkrivanje in zdravljenje mezotelioma
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.08.00 |
Medicina |
Javno zdravstvo (varstvo pri delu) |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B680 |
Biomedicinske vede |
Javno zdravstvo, epidemiologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.05 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Druge medicinske vede |
azbest, azbestoza, maligni mezoteliom, genetski polimorfizem, genomika
Raziskovalci (5)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
05299 |
mag. Niko Arnerić |
Javno zdravstvo (varstvo pri delu) |
Raziskovalec |
2010 - 2013 |
0 |
| 2. |
05279 |
mag. Rajko Črnivec |
Javno zdravstvo (varstvo pri delu) |
Raziskovalec |
2010 - 2013 |
0 |
| 3. |
12218 |
dr. Metoda Dodič Fikfak |
Javno zdravstvo (varstvo pri delu) |
Raziskovalec |
2010 - 2013 |
0 |
| 4. |
11711 |
dr. Vita Dolžan |
Biokemija in molekularna biologija |
Vodja |
2010 - 2013 |
0 |
| 5. |
23759 |
dr. Alenka Franko |
Javno zdravstvo (varstvo pri delu) |
Raziskovalec |
2010 - 2013 |
0 |
Organizacije (2)
Povzetek
Čeprav so bolezni, povezane z izpostavljenostjo azbestu, med najbolj proučevanimi poklicnimi boleznimi in je vzročna povezava med izpostavljenostjo azbestu in azbestozo jasno dokazana, pa je relativno malo znanega o genetskih dejavnikih, ki lahko modificirajo posameznikovo dovzetnost za nastanek teh bolezni. V skladu z opažanji, da azbest stimulira nastajanje reaktivnih kisikovih spojin (ROS) in izražanje inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS) ter aktivira vnetne kaskade, so naše dosedanje raziskave pokazale, da polimorfizmi nekaterih genov za encime, ki odstranjujejo ROS in njihove toksične produkte, predstavljajo tveganje za nastanek azbestoze pri delavcih, ki so poklicno izpostavljeni azbestu. V obrambo pred ROS je vključenih več polimorfnih encimov, nedavno pa so bili opisani tudi polimorfizmi genov, ki omogočajo celično prepoznavanje azbestnih vlaken. Zato želimo v sedanji raziskavi preveriti vpliv genetske variabilnosti na tveganje za nastanek azbestoze in malignega mezotelioma, ki predstavlja eno najhujših bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu. Pričakovani porast tega agresivnega tumorja naj bi se po izračunih ustalil šele leta 2030 ali celo kasneje, če upoštevamo dolgo latentno dobo in dejstvo, da je bila v Sloveniji poraba azbesta največja sredi 80. let, prepovedana pa šele konec leta 1996.
Cilji naše sedanje raziskave so: preveriti vpliv novih polimorfizmov v kandidatnih genih na tveganje za razvoj azbestoze; z analizo kandidatnih genov ugotoviti, ali genetski dejavniki, ki vplivajo na nastanek azbestoze, vplivajo tudi na tveganje za nastanek malignega mezotelioma; z analizo celotnega genoma identificirati nove genetske dejavnike, ki vplivajo na tveganje za nastanek malignega mezotelioma in preučiti vzročne povezanosti med izpostavljenostjo azbestu, genetskimi dejavniki in nastankom azbestnih bolezni.
Za dosego teh ciljev bomo izvedli dve študiji primerov s kontrolami. V prvi bodo primeri definirani kot bolniki z azbestozo, ki so bili obravnavani pri Interdisciplinarni skupini strokovnjakov za verifikacijo poklicnih bolezni zaradi izpostavljenosti azbestu na Kliničnem inštitutu za medicino dela, prometa in športa v Ljubljani (KIMDPŠ), v drugi pa kot bolniki z malignim mezoteliomom plevre ali peritoneja, obravnavani na Onkološkem inštitutu v Ljubljani ter pri Interdisciplinarni skupini strokovnjakov za verifikacijo poklicnih bolezni zaradi izpostavljenosti azbestu na KIMDPŠ. V obeh študijah bodo kontrole preiskovanci, ki so bili izpostavljeni azbestu in obravnavani pri Interdisciplinarni skupini strokovnjakov za verifikacijo poklicnih bolezni zaradi izpostavljenosti azbestu, vendar niso razvili bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu. Za vse preiskovance bomo pridobili podatke o kajenju in izpostavljenosti azbestu. Vsem preiskovancem bomo odvzeli vzorce krvi za izolacijo DNK za genetske analize. Za določanje funkcionalnih polimorfizmov kandidatnih genov bomo uporabili metode pomnoževanja s PCR v realnem času (TaqMan test). Analizo celotnega genoma bomo izvedli na mikromrežah visoke gostote (Illumina 1M). Nato bomo z analizo in silico bomo preverili prisotnost funkcionalnih variant v izbranih področjih, nato pa za genotipizacijo teh funkcionalnih variant uvedli postopke, ki bodo uporabni v klinični praksi (TaqMan in/ali Caspar testi). Za oceno vzročne povezave med azbestozo ali malignim mezoteliomom, izpostavljenostjo azbestu, genotipi ter možnimi motečimi spremenljivkami oziroma modifikatorji učinka bomo razmerje obetov in ustrezne 95-odstotne intervale zaupanja najprej izračunani z univariatno logistično regresijo, ki ji bo sledilo multivariatno modeliranje.
Pričakujemo, da bomo v raziskavi pridobili podatek o genetski nagnjenosti za razvoj azbestoze in malignega mezotelioma pri ljudeh, ki so bili poklicno in/ali okoljsko izpostavljeni azbestu. Rezultati bodo služili kot osnova tako za razvoj novih metod zgodnejšega odkrivanja azbestnih bolezni kot tudi novih pristopov k zdravljenju.
Pomen za razvoj znanosti
Glede na to, da je bilo do sedaj relativno malo znanega o genetskih dejavnikih, ki lahko vplivajo na nastanek bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu, imajo rezultati naše raziskave velik pomen za razvoj znanosti in stroke v svetovnem merilu. Z našo raziskavo smo pridobili nove podatke o genetski nagnjenosti za razvoj azbestoze in malignega mezotelioma pri ljudeh, ki so bili poklicno in/ali okoljsko izpostavljeni azbestu. Pomemben doprinos k napredku znanosti predstavljajo naše ugotovitve, da polimorfizem gena za inducibilno sintazo dušikovega oksida (iNOS) lahko predstavlja dejavnik tveganja za nastanek azbestoze pri delavcih, ki so poklicno izpostavljeni azbestu. Ta naša opažanja se skladajo s predhodnimi objavami, da azbest stimulira nastajanje reaktivnih kisikovih spojin in izražanje inducibilne sintaze dušikovega oksida (iNOS) ter aktivira vnetne kaskade. Izjemen znanstveni prispevek predstavljajo tudi naša spoznanja o vzročnih povezanostih med genetskimi in okoljskimi dejavniki in nastankom »azbestnih« bolezni. Ugotovitev, da genetski dejavniki modificirajo povezavo med kumulativno izpostavljenostjo azbestu in azbestozo bo imela velik vpliv na bodoče raziskave poklicnih/okoljskih bolezni povezanih z izpostavljenostjo azbestu, saj kaže, da je potrebno upoštevati sočasen vpliv genetskih in okoljskih dejavnikov. S tem smo pomembno doprinesli k boljšemu poznavanju interakcij med geni in okoljem, ki bo omogočilo tudi načrtovanje novih pristopov za dejavnejše poseganje v patogenetske mehanizme azbestnih bolezni v smislu preprečevanja nastanka bolezni. Tako za znanost, kot tudi za klinično prakso je izredno pomembna naša ugotovitev, da so SMRP v serumu dobri označevalci za spremljanje poteka bolezni in odgovora na zdravljenje s kemoterapijo pri bolnikih z malignim mezoteliomom. Pri zdravljenju malignega mezotelioma predstavljajo ključni problem po eni strani neželeni učinki, po drugi pa neodzivnost na zdravljenje z izbranimi protitumorskimi zdravili. V sklopu aplikativnega projekta smo preučevali farmakogenetske polimorfizme v poteh presnove in delovanja cisplatina in gemcitabina, pri nas najbolj pogosto uporabljane kombinacije zdravil za kemoterapijo malignega mezotelioma. Kot prvi v svetu smo identificirali nekatere genetske polimorfizme v poteh presnove gemcitabina in spojin platine, ter v poteh popravljanja DNA, ki vplivajo na pojav neželenih učinkov zdravljenja s temi kemoterapevtiki in na preživetje bolnikov z malignim mezoteliomom. Z določanjem teh farmakogenetskih polimorfizmov bi v klinični praksi lahko izbiro terapevtske sheme in potek zdravljenja prilagodili genetskim značilnostim posameznega bolnika in s tem pripomogli k učinkovitejšemu zdravljenju in boljši prognozi teh bolnikov. Številna nova znanstvena spoznanja o novih genetskih dejavnikih, ki vplivajo na tveganje za nastanek malignega mezotelioma oziroma na odgovor na zdravljenje bo prinesla tudi biostatistična obdelava podatkov pridobljenih z analizo celotnega genoma na mikromrežah visoke gostote. Nova znanstvena spoznanja pridobljena z analizo celotnega genoma pa bodo omogočila tudi razvoj novih pristopov k zdravljenju.
Pomen za razvoj Slovenije
V Sloveniji se zaskrbljujoče povečuje incidenca azbestnih bolezni. Od leta 1998 do sedaj smo odkrili približno 2500 poklicnih bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu. Zaskrbljujoče je, da je bil trend porasta incidence mezotelioma, najbolj maligne azbestne bolezni, od leta 1994 do 2002 eksponenten. Zaradi dolge latentne dobe naj bi se pričakovani porast te bolezni po izračunih ustalil šele med leti 2025 in 2030, če upoštevamo, da je bila maksimalna poraba azbesta v Sloveniji sredi osemdesetih let, prepovedan pa je bil šele konec leta 1996. Najhujše maligne bolezni, pljučni rak in mezoteliom so bile doslej pozno odkrite, zato je bilo preživetje kratko. Analiza podatkov iz azbest-cementne industrije, v kateri je bilo zaposleno največje število azbestu izpostavljenih delavcev, je pokazala, da je preživetje ljudi z mezoteliomom v Sloveniji v povprečju 12 mesecev po postavitvi diagnoze. Z našo raziskavo smo torej pridobili pomembna nova spoznanja o genetski nagnjenosti za razvoj azbestoze in malignega mezotelioma pri ljudeh, ki so bili poklicno in/ali okoljsko izpostavljeni azbestu. Identificirali smo tudi serumske označevalce, ki omogočajo zgodnje ugotavljanje napredovanja bolezni in vrednotenje tumorskega odgovora na zdravljenje. Poznavanje novih diagnostičnih in prognostičnih označevalcev tako na ravni kandidatnih genov kot tudi na ravni celotnega genoma pa bo omogočilo učinkovitejše zdravljenje in bo lahko pomembno izboljšalo preživetje bolnikov z malignim mezoteliomom.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2010,
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2010,
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
