Projekti / Programi
Apoptoza tumorskih celic kot tarča kemoterapevtikov
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.05 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Druge medicinske vede |
Raziskovalci (8)
Organizacije (1)
Pomen za razvoj znanosti
Številne mednarodno priznane objave, vključno z našim predhodnim delom kažejo na to, da bi bilo selektivno spremljanje aktivnosti posameznih katepsinov, kot je katepsin B (CatB) z ne-invazivnimi in vivo metodami, lahko uporabno v smislu napovednega dejavnika za izid zdravljenja možganskega tumorja. Zato smo tekom tega projekta razvili orodja - fluorescenčne lovke za zaznavo aktivnih proteaz, ki so predvsem uporabne za označevanje in inhibicijo cisteinskih katepsinov. Lovke, ki smo jih uspeli razviti izražajo mnogo večjo selektivnost za CatB in CatL od obstoječih, znanih in objavljenih lovk. To je ključen uspeh tega projekta, ki je omogočil študije apoptoze GBM celic, ki ga povzročajo citostatiki.
Ob tem smo dokazali, da bi takšno ciljno zniževanje aktivnosti CatL z inhibitorji, zaradi sinergističnega delovanja znižanja CatL in določenih citotoksičnih učinkovin, še posebej prišlo v poštev pri kombinirani terapiji možganskih tumorjev s kemoterapevtiki v našem primeru arzenita /Trisenoxa/ . Ker nam je uspelo dokazati povečano apoptozo glioblastomskih celic po tretiranju z arenom v kombinaciji CatL lovkami, smemo ambiciozno predvidevati, da bi se ciljno zniževanje aktivnosti CatL v človeškem možganskem tumorju s selektivnimi lovkami izrazilo v večji selektivni dovzetnosti tumorskih celic na kemoterapijo. Slednje bi omogočilo znižanje uporabljene doze toksičnih kemoterapevtskih učinkovin, zmanjšalo pojav negativnih stranskih učinkov citotoksičnih učinkovin in povečalo kvaliteto življenja rakavih bolnikov.
Poleg tega te lovke lahko naprej razvijemo tudi v smeri in vivo diagnostike in določevanja lokacije GBM med operativnimi posegi vezane na primerne tehnike vizualizacije. Tako razvite selektivne lovke za aktiven CatL bi predstavljale torej tudi izredno izpopolnjeno orodje za zaznavo lokalizacije aktivnega CatL na celični in subcelični ravni. Ker povišan katepsin L značilno označuje tumorsko tkivo, bi selektive lovke lahko bile v pomoč pri lokalizaciji tumorja med samim operativnim posegom, s čemer bi se zagotovo izboljšala učinkovitost izreza primarnega tumorja pri bolnikih z možganskim tumorjem. Naši rezultati potrjujejo, da je možno z uporabo selektivnih lovk slediti celo malignim tumorskim celicam, ki prodirajo v normalno možganovino. Slednje bi lahko nevrokirurgom dodatno pomagalo pri jasni določitvi meje invazivnega tumorja, omogočilo celovitejši kirurški pristop in bolj osredotočeno lokalno terapijo (npr. z X žarki, »gama nož«). Naše raziskave že v temeljih slonijo na modelu možganskega tumorja - glioblastoma, ki je eden neozdravljivih, najbolj agresivnih tipov raka, katerega kirurška odstranitev predstavlja od vseh tumorjev največjo nevarnost za nepovratne poškodbe okoliškega tkiva.
Z raziskavo uporabe selektivnih in specifičnih lovk na glioblastomskih celicah in tumorskih vzorcih smo dokazali tudi prisotnost CatL tudi v GBM CD133+ matičnih celicah, ki pravzaprav predstavljajo novo tarčo uporabno za zdravljenje, saj naj bi predvsem odstranitev tumorskih matičnih celic učinkoviteje preprečila ponovitev tumorskega obolenja.
Pomen za razvoj Slovenije
Incidenca raka v Sloveniji hitro narašča, z upoštevanjem pojavnosti možganskih tumorjev, pa narašča tudi pri mlajši generaciji. Glioblastomski tumorji - možganski rak se tako vedno pogosteje pojavljajo tudi v Sloveniji. Kljub številnim raziskavam doma in po svetu pa ravno preživetje pacientov z diagnosticirano to obliko raka ostaja izjemno kratko (le 13 mesecev). Pri odkrivanju rakavih bolezni je na splošno ključnega pomena identifikacija specifičnih označevalcev – tumorskih markerjev pri pacientu. Specifični tumorski markerji možganskega raka, bi tako lahko omogočili zgodnje odkrivanje, diagnozo in nadzor nad napredovanjem bolezni in s tem izboljšali preživetje pacientov.
Med takšne označevalce potencialno spada tudi CatL, ki ga v povišani meri izražajo tumorske celic. Uspešna detekcija aktivnega CatL bi tako omogočila sledljivost malignih tumorskih celic, ki prodirajo v normalno možganovino. Slednje bi nevrokirurgom pomagalo določiti meje invazivnega tumorja in s tem omogočilo celovitejši in bolj popoln kirurški pristop. Poleg tega pa spremljanje selektivne aktivnosti katepsinov in vivo z ne-invazivnimi metodami lahko predstavlja tudi uporaben napovedni faktor odziva tumorja na zdravljenje, ki bi se ga ne nazadnje lahko po izvedenih kliničnih študija poslužili tudi v Sloveniji.
Zato predvidevamo, da tako razvite sonde za CatL ne bodo le v interesu onkoloških nevrokirurgov, temveč tudi slovenske farmacevtske industrije. Uporaba novih katepsinskih označevalcev tako ne bi prispevala zgolj k izboljšanju preživetja rakavih bolnikov v Sloveniji, temveč tud k izbojšanju zdravljenja bolnikov z drugimi obolenji. Naši rezultati so namreč širše uporabni, saj imata oba katepsina B in L poleg vloge v tumorjih, tudi pomembno vlogo v patofiziologiji drugih bolezni, kot so vnetna obolenja (npr. revmatoidni artritis in peridontalna bolezen), ter dokazano sodelujeta tudi pri kostnem preoblikovanju in regulaciji celičnega cikla v postnatalnem razvoju centralnega živčevja.
Zelo pomembno je, da je prav ta projekt idejno in raziskovalno podpiral kar 5 doktorskih del, dva zaključena v letu 2010 in tri, ki so v fazi zaključevanja. V enem izmed slednjih je doktorandka odlično sodelovala z raziskovalno skupino CEA (Paris) tako, da smo bili uspešni celo pri ponovnem kandidiranju za podaljšanje projekta leta 2010 in pridobitvi financiranja za dodatni dve leti. Upajmo, da bodo tudi mladi doktorji znanosti izobraženi tekom tega projekta nadaljevali raziskave doma in prispevali k znanstveni odličnosti Slovenije v Evropskem prostoru.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
