Projekti / Programi
Farmakogenetika tiopurinov - diagnostika in individualizirana terapija
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B200 |
Biomedicinske vede |
Citologija, onkologija, kancerologija |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| B790 |
Biomedicinske vede |
Klinična genetika |
individualizirana terapija, nova diagnostika, farmakogenetika, toksičnost, stranski učinki učinkovine
Raziskovalci (16)
Organizacije (3)
Povzetek
Farmakogenomika tiopurinov je področje, ki se ukvarja z vplivom posameznikovih genetskih lastnosti na odziv na zdravila. Uporabnost farmakogenomskih pristopov pri individualizaciji zdravljenja se kaže v potencialnem izboljšanju učinkovitosti zdravila, zmanjšanju neželenih stranskih učinkov in ponuja cenovno ugodno načrtovanje terapije. Predlagani projekt je primer raziskav “od laboratorijskega pulta do bolnikove postelje.” Interdisciplinarni tim raziskovalcev, ki vključuje klinika-onkologa, molekularnega genetika in kliničnega biokemika, raziskuje gensko pogojene odzive posameznika na zdravilo, aplicira novosti v klinično prakso in usmerja raziskovanje na bazičnem nivoju v smislu doprinosa k razumevanju patologije bolezni.Tiopurinska zdravila [azatioprin (AZA), 6-merkaptopurin (6-MP) in tiogvanin (6-TG)] so zelo uveljavljene učinkovine pri zdravljenju hematoloških neoplazem in kot imunosupresivi pri najrazličnejših kroničnih vnetnih obolenjih, pa tudi pri zavrnitvi transplantantov. Razumevanje kompetitivnih poti, ki so vpletene v presnovo tiopurinov, je pomembno za napovedovanje hujših toksičnih pojavov ob aplikaciji teh zdravil. Tiopurin-S-metiltransferaza (TPMT) je encim, ki katalizira S-metiliranje 6-MP in tekmuje za molekule substrata z dvema encimoma; ksantin oksidazo (XO) in hipoksantin:gvanin-fosforiboziltransferazo (HGPRT). Prav tako je TPMT omejujoč faktor za pretvorbo 6-MP do 6-tiogvanin nukleotidov (6-TGN), odgovornih za citotoksične učinke zdravila. Naši rezultati kažejo, da s pomočjo določitve alelnih polimorfizmov v genu za TPMT lahko napovemo aktivnost encima, in sicer ima 1 od 10 posameznikov v populaciji heterozigotni genotip in približno 50 % nižjo aktivnost presnovnega encima, medtem ko ima približno 1 od 300 posameznikov popolnoma odsotno aktivnost. Taki posamezniki imajo visoko tveganje za razvoj hude življenjsko nevarne mielosupresije.Predlagana študija je del večje študije, s katerimi bomo osnovali pogoje za optimizacijo protitumorskega zdravljenja.V okviru predlaganega projekta želimo pridobiti nova znanja in jih implementirati v vsakodnevno klinično prakso, in sicer želimo doseči sledeče cilje:(1) Genetska karakterizacija bolnikovega odziva na zdravljenje, in sicer aplikacija v matičnem laboratoriju uvedene diagnostike polimorfizmov v TPMT genu in HPLC analitike encimske aktivnosti.(2) Uvedba novih diagnostičnih testov v smislu identifikacije in karakterizacije drugih kandidatnih genov oz. uporabe genomskega pristopa.(3) Razumevanje molekularnih mehanizmov delovanja tiopurinov in za njihov metabolizem ključnih encimov.Predhodna genetska analiza lahko prepreči izpostavljenost posameznikov, s spremenjeno aktivnostjo metabolizirajočih encimov, potencialno usodnim stranskim učinkom zdravljenja z AZA in 6-MP. Predlagana raziskava bo na Fakulteti za farmacijo doprinesla k razvoju farmakogenomike, vede ki združuje spoznanja projekta humanega genoma in klasičnih farmacevtskih disciplin. S sodelovanjem z raziskovalci iz Evropske Unije bomo doprinesli h kreiranju skupnega evropskega raziskovalnega prostora in omogočili mobilnost raziskovalcev.
