Projekti / Programi
Farmacevtska kemija: načrtovanje, sinteza in vrednotenje učinkovin
01. januar 2004
- 31. december 2008
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| 4.06.00 |
Biotehnika |
Biotehnologija |
|
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
Raziskovalci (44)
Organizacije (1)
Povzetek
Cilj raziskovalnega programa je odkrivanje novih učinkovin in razjasnjevanje mehanizma njihovega delovanja na molekularnem nivoju. Program obsega racionalno načrtovanje učinkovin na osnovi znanih in novih validiranih tarč, sintezo in izolacijo učinkovin ter njihovo biološko in fizikalno kemijsko vrednotenje. Validirane tarče bomo izbirali med proteini z znano trodimenzionalno strukturo, ki so dostopne v bazi PDB, v okviru lastnih farmakogenomskih raziskav pa si bomo prizadevali odkriti, izolirati in validirati nove tarčne makromolekule. Med encimi z znano trodimenzionalno strukturo bomo kot tarče za razvoj inhibitorjev izbrali encime koagulacijske kaskade, Mur ligaze in antigen 85C, med receptorji pa integrin alfa-V-beta-3. Z analizo ekspresije genov s tehnologijo mikromrež načrtujemo identifikacijo, izolacijo in validacijo novih tarčnih makromolekul, ki so udeležene v regulaciji apoptoze.
Med inhibitorji encimov koagulacijske kaskade se bomo zlasti posvetili načrtovanju dualnih in multiplih inhibitorjev, ki so aktualni kot nove antitrombotične učinkovine. Naš cilj je tudi razvoj inhibitorjev ključnih encimov, ki katalizirajo znotrajcelične stopnje biosinteze bakterijskega peptidoglikana (MurA do Mur F) kot potencialnih novih kemoterapevtikov. Načrtovanje inhibitorjev antigena 85 C, ki je ključnega pomena za biosintezo celične stene pri mikobakterijah, ima za cilj pripravo novih protituberkuloznih učinkovin z novim mehanizmom delovanja. Na osnovi nedavno objavljene kristalne strukture integrina alfa-V-beta-3 v kompleksu z ligandom cRGDfV bomo načrtovali antagoniste integrinov, ki so kot adhezijski receptorji udeleženi mdr. pri procesih agregacije trombocitov, metastaziranja, angiogeneze in remodelacije tkiva. Regulacija procesa apoptoze je aktualno vprašanje v procesu tumorogenze, imunskih bolezni in pridobljene odpornosti na zdravila, zato razumevanje mehanizmov regulacije apoptoze in sposobnost modulacije tega procesa obetata racionalnejši pristop k načrtovanju protitumornih in imunomodulatornih učinkovin.
Pri načrtovanju inhibitorjev encimov in antagonistov receptorjev bomo uporabljali in razvijali koncepte oponašanja skupin, ki so v naravnih ligandih pomembne za interakcijo s tarčnimi makromolekulami, z njihovimi mimetiki. Načrtovani nizkomolekularni ligandi bodo glede na svojo farmacevtsko kemijsko naravo peptidomimetiki, glikomimetiki in mimetiki lipidov, pogosto pa bomo v molekuli liganda smiselno uporabili kombiniran mimetični princip, npr. kombinacijo glikomimetika in peptidomimetika. Pomemben segment dela programske skupine bosta predstavljala načrtovanje in sinteza peptidomimetikov, glikomimetikov in mimetikov lipidov. Načrtovane in sintetizirane inhibitorje encimov in antagoniste receptorjev bomo biološko vrednotili v in vitro testnih sistemih, za najboljše spojine vodnice pa bomo poskusili dobiti kristalne strukture v kompleksih s tarčnimi makromolekulami. Tako dobljene podatke bomo uporabili za načrtovanje v naslednjem ciklusu, z namenom priprave visoko učinkovitih in selektivnih inhibitorjev encimov in antagonistov receptorjev z učinkovinam primernimi lastnostmi. Spojine vodnice bomo iskali tudi med spojinami naravnega izvora s ciljanim rešetanjem rastlinskih izvlečkov v testnih sitemih specifičnih za tarčne makromolekule.
Z namenom študija mehanizma delovanja novih učinkovin bomo raziskovali tudi možnosti priprave selektivnih in specifičnih spinskih označevalcev in možnosti označevanja biološko zanimivih molekul naravnega in sinteznega izvora kot orodij za študij interakcij s tarčnimi makromolekulami in študij lastnosti kompleksnih bioloških sistemov, npr. proteinov in membran ter večfaznih farmacevtskih sistemov. Proučevali bomo tudi sintezo lovilcev radikalov z različnimi lastnostmi porazdeljevanja v vzorcu za proučevanje radikalskih oksidacij v farmacevtskih in bioloških sistemih.
Pomen za razvoj znanosti
Pomen rezultatov programa Farmacevtska kemija – načrtovanje, sinteza in vrednotenje učinkovin v obdobju od leta 2004 do leta 2008 za razvoj znanosti je v odkritju novih potencialnih protibakterijskih in antitrombotičnih učinkovin ter razvoj metod za načrtovanje, sintezo in študij delovanja teh učinkovin na molekularnem nivoju. Rezultati programa predstavljajo pomemben prispevek k odkrivanju novih protibakterijskih učinkovin, ki zavirajo znotrajcelične stopnje biosinteze bakterijske celične stene. Raziskave novih protibakterijskih učinkovin so zaradi grozeče resistentnosti bakterij velik izziv za znanost v širšem svetovnem smislu. Koncept dvojnih antitrombotičnih učinkovin, ki je eden od pomembnih rezultatov raziskovalnega programa, bi lahko bil osnova za antitrombotična zdravila prihodnosti. Naraščajoča pojavnost trombotičnih obolenj zlasti v razvitih državah zahteva intenzivno iskanje novih novih antitrombotikov, zato predstavljajo novi koncepti njihovega načrtovanja pomemben prispevek k znanosti. Novi modulatorji integrinskih receptorjev, ki smo jih razvili, so potencialne protitumorne in antitrombotične učinkovine. V okviru programa pridobljena nova spoznanja o regulaciji procesa apoptoze odpirajo možnost iiskanja novih proapoptotičnih molekul in njihove uporabe v terapiji. Nova molekulska orodja za elektronsko paramagnetno spektroskopijo, ki smo jih razvili, bodo omogočala študij mehanizma delovanja izbranih učinkovin, študij njihovih interakcij z membrano ter študij njihovega vpliva na transmembransko signaliziranje. Znanstveni pomen rezultatov raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 je tudi v razvoju novih mimetikov peptidov, sladkorjev in lipidov, v razvoju novih pristopov k racionalnem načrtovanju in sintezi potencialnih učinkovin ter v razvoju novih sinteznih metod in strategij.
Pomen za razvoj Slovenije
Glede na izjemno velik družbeno-ekonomski pomen farmacevtske industrije v Sloveniji so raziskave novih učinkovin eden od načinov, ki bi domači farmacevtski industriji v sodelovanju s strateškimi partnerji lahko omogočil trajnostni razvoj . Nove učinkovine in spojine vodnice, ki so rezultat programa Farmacevtska kemija – načrtovanje sinteza in vrednotenje učinkovin v obdobju 2004-2008, so primerna osnova za razvoj novih zdravil v sodelovanju domače farmacevtske industrije s partnerji v svetu. V okviru programa izobraženi mladi doktorji znanosti so vrhunsko usposobljeni za samostojno delo v raziskovalnih laboratorijih farmacevtske industrije, kjer bodo predstavljali nova raziskovalna jedra. Seveda so doktorji znanosti, ki so izšli iz programa, kot vrhunski strokovnjaki usposobljeni tudi za ustvarjalno delovanje na univerzi, v raziskovalnih inštitutih in v ustreznih strokovno zahtevnih službah državne uprave. Za Slovenijo je strateško izredno pomembno, da z raziskavami na področju farmacije sledi smerem razvoja v svetu. V okviru programa generirana nova in osvojena obstoječa znanja so pomembna za trajnostni razvoj raziskav v farmacevtski industriji v Sloveniji. Preko publikacij v vodilnih svetovnih revijah izpričana znanstvena odličnosti prispeva k ugledu slovenske znanosti v svetu in tako prispeva k prepoznavnosti Slovenije in k utrjevanju slovenske nacionalne identitete v Evropi in v svetu.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
