Projekti / Programi
Molekulske simulacije in bioinformatika
01. januar 2004
- 31. december 2008
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P351 |
Naravoslovno-matematične vede |
Strukturna kemija |
računalniške simulacije, molekularna dinamika, metoda Monte Carlo, kvantne simulacije, bioinformatika, genomika, nove učinkovine, prenos protona, vodikova vez, encimske reakcije, kompleks encim-inhibitor
Raziskovalci (12)
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0104 |
Kemijski inštitut |
Ljubljana |
5051592000 |
10 |
Povzetek
Razvijali bomo nove metode in načrtovali nove uporabe molekulskih simulacij biološko in tehnološko zanimivih sistemov in procesov. Na najnižji stopnji kompleksnosti sistemov bomo uporabljali ab initio metode in metode gostotnih funkcionalov, ki nas pripeljejo do Born-Oppenheimerjeve potencialne ploskve, ki se nato lahko uporabi za študij kemijskih reakcij. Te metode nam omogočajo tudi vpogled v porazdelitev električnih nabojev na molekulah, kar nam omogoči študij solvatacije. Semiempirične metode bomo uporabili, kadar bo število atomov v molekulah preseglo mejo, ki še dovoljuje uporabo ab initio metod.
Pri študiju formiranja in razpada van der Waalsovih kompleksov in vodikovih vezi in pri študiju poteka reakcij prenosa protona bomo uporabili posebene pristope na osnovi kvantne mehanike. Pristopi bodo temeljili na posebni izbiri generaliziranih koordinat, ki jih bomo prilagodili vsakemu primeru posebej. Študirali bomo mehanizme encimskih reakcij s posebej močnim izotopskim efektom, česar do sedaj ni še nihče pojasnil.
Nadaljevali bomo s študijem mehanizmov inhibicije različnih encimov in s študijem vezave ligandov na aktivno mesto bioreceptorskih molekul. Iskali bomo tudi nove molekule z biološkim učinkom. Kemijsko sintezo in biološko testiranje bodo izvajale partnerske organizacije.
Na področju bioinformatike bodo poskusi in silico predstavljali temelj naših raziskav. Pozornost bo usmerjena v DNA zaporedja z nizko informacijsko vsebnostjo, katerih mutabilnost predstavlja prevladujoč prispevek k izgradnji genetske raznolikosti . Študirali bomo točkovne mutacije in daljšanje ter krajšanje enostavnih kratkih ponovitev, ki jih povzročajo zdrsi DNA polimeraze.
Pomen za razvoj znanosti
Glavni cilj programa je bilo globlje razumevanje dinamičnih aspektov procesov, povezanih z biološkimi makromolekulami. Ključnih elementov encimske katalize ne razumemo zadosti. Tako na primer ni povsem jasno, kakšna je vloga daljnosežne elekrostatike, fluktuacij in tuneliranja. Posebno pozornost smo namenili študiju tuneliranja vodikovega jedra v biokatalizi in vodikovih vezeh. Iz razumevanja reaktivne stopnje katalize lahko sklepamo na strukturo in porazdelitev naboja prehodnega stanja, ki je osnova za načrtovanje učinkovin kot analogov prehodnega stanja. Hkrati smo študirali modelne vodikovo vezane sisteme z mnogo manjšim konformacijskim prostorom. Zaradi mehanicistične analogije lahko zeolitne katalizatorje primerjamo z encimi. Sistematska primerjava faktorjev, ki prispevajo k encimski in zeolitni katalizi, predstavlja pomemben in izviren prispevek k razvoju znanosti. Prvi smo študirali reakcije DNA s končnini karcinogeni epoksidnega in kinonskega tipa na ab initio nivoju. Razvili smo mikroskopski model mikrovalovne katalize in ga uporabili pri študiju nevtralne hidrolize estra. Naše študije bioinformatike so dale dodatno informacijo o biološki evoluciji na molekularnem nivoju in tako prispevale dodatna znanja relevantna za patologijo in zdravljenje različnih bolezni vključno s karcinogenezo. Delali smo na novih molekularnih tarčah v smislu razvoja novih antibiotikov. Področje je izrazito relevantno zaradi odpornih sevov patogenih bakterij. Naše raziskave so dale pomembne informacije za načrtovanje spojin vodnic za antibiotike. Hkrati smo z izračuni prehodnega stanja dobili globlji vpogled v naravo encimskih reakcij in vplivu strukture na katalitični korak in afiniteto vezave inhibitorjev. Rezultati našega dela so bili objavljeni v revijah z visokim faktorjem vpliva in o rezultatih smo in bomo poročali na mednarodnih konferencah.
Pomen za razvoj Slovenije
Naše študije so dale dodatne informacije o strukturi, vezavi in reaktivnosti encimov in DNA, kar je nujen pogoj za načrtovanje zdravilnih učinkovin. Naša programska skupina je trenutno edina v Sloveniji, ki se ukvarja z računskimi aspekti reaktivnosti DNA. Prvi smo izračunali reaktivnost DNA s končnim karcinogenom epoksidnega tipa; to je kemijska reakcija, ki je odgovorna za začetek karcinogeneze. Naše znanje s področja mikrovalovne katalize smo kombinirali z raziskovalci s področja onkologije v smislu pojasnitve nastanka tumorjev povezanih z mobilno telefonijo. Rezultati našega dela imajo potencialni prispevek k preventivi in zdravljenju rakavih obolenj. Samo naša raziskovalna skupina ima v Sloveniji ekspertizo s področja tuneliranja v encimskih centrih in nihče drug ne nudi tako močne računske podpore vibracijski in NMR spektroskopiji. Ohranitev raziskovalno razvojnih kapacitet v farmacevtski industriji je nacionalna prioriteta zabeležena v vseh strateških dokumentih RS. V Sloveniji in v drugih državah poteka intenzivno spremljanje bakterijskih sevov, ki so odporni na različne antibiotike, na nivoju bolnišnic in javnega zdravstva, ter v okviru raziskav na področju biomedicine. Farmacevtska družba Lek je v preteklosti prepoznala potencialno dodano vrednost raziskav novih molekul in je del sredstev, ki jih je namenjala raziskovalno-razvojni dejavnosti, usmerila v raziskave odkrivanja in razvoja novih zdravilnih učinkovin, predvsem na protimikrobnem in kardiovaskularnem terapevtskem področju. Te raziskave so bile ciljno usmerjene in podprte z mednarodnim sodelovanjem, žal pa je tuji lastnik raziskave novih molekul prekinil. Tako so naša prizadevanja, ki so v bližnji preteklosti vodila do zelo obetavnih učinkovin, ostala brez možnosti uspešnega zaključka razvoja originalne učinkovine do stopnje kliničnega kandidata (do konca predklinike). Zato je ključnega pomena, da se s pričujočim programom te raziskave ohranijo in nadaljujejo z ekipo mladih, a na ciljni produkt – novo učinkovino - osredotočenih raziskovalcev. Na drugi strani je to smiselno zaradi vpetosti predlaganih raziskav v trende svetovne farmacije, kjer je čedalje bolj prisotno partnersko sodelovanje farmacevtskih multinacionalk z intenzivno inovativnimi skupinami kot so n.pr. akademske raziskovalne skupine ali manjše samostojna biotehnološka podjetja. Te odkrivajo in izvršijo razvoj učinkovine do določene stopnje predkliničnega razvoja, kar zagotavlja multinacionalki kvalitetno osnovo za nadaljnji razvoj v kliniki, pripravo regulatorne dokumentacije in trženje učinkovine. Nadaljevanje in intenziviranje raziskav pomeni utrditev vrhunskega aplikativnega raziskovanja, kar je za Slovenijo še posebej pomembno, saj zaostajamo na področju visoko tehnoloških podjetij z lastnimi raziskavami za bolj razvitimi državami. Naša raziskovalna skupina je omogočila zaposlovanje vrhunskih domačih raziskovalcev in s tem povečuje gospodarnost financiranja podiplomskega študija biomedicine, hkrati pa vzpostavlja in nadaljuje dosedanje zelo uspešno raziskovalno sodelovanje univerze in inštituta. Nezanemarljiva prednost take raziskovalne skupine je prav gotovo potencialno odpiranje novih delovnih mest za vrhunsko izobražene mlade raziskovalce.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
