Projekti / Programi
Proteini APOBEC in onkogeneza virusov HPV
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
proteini APOBEC, virusi HPV, kancerogeneza, genetske in epigenetske spremembe
Raziskovalci (14)
Organizacije (3)
Povzetek
Humani virusi papiloma (HPV) spadajo med najpogostejše spolno prenosljive patogene, ki so odgovorni za več kot 5 % vseh rakov pri ljudeh, vključno z rakom na materničnem vratu in delom rakov vratu in glave. Proteini APOBEC3 (A3) so cistidinske deaminaze, ki so sposobne editiranja molekul DNA in RNA. Ta proces je eden izmed ključnih obrambnih mehanizmov pri virusnih infekcijah, vendar je odgovoren tudi za pojav hipermutacij v gostiteljski celici in razvoj rakavih bolezni. Nedavni rezultati vsegenomskih analiz so pokazali, da so proteini APOBEC glavni vir somatskih mutacij pri raku materničnega vratu, molekularni mehanizmi teh procesov pa so še vedno zelo slabo poznani. Znano pa je, da na razvoj invazivnega raka materničnega vratu vpliva dolgotrajna okužba s HPV, ki povzroča genetske in epigenetske spremembe v gostiteljskem genomu. Osrednji cilj raziskave je razumeti vlogo proteinov APOBEC pri onkogenezi virusov HPV. Te procese bomo proučevali z različnih zornih kotov, ki bodo vključevali biostatistične analize, genomske študije ter eksperimentalne metode molekularne ter celične biologije. Naši specifični cilji so (i) določiti genetske in epigenetske spremembe, ki so vezane na izražanje proteinov SPOBEC, v tumorskih vzorcih raka materničnega vratu in modelnih sistemih HPV ter (ii) razjasniti časovni potek in mehanizme maligne transformacije s HPV okuženih celic, ki nastanejo zaradi delovanja proteinov APOPBEC. Projekt bo potekal v konzorciju treh partnerjev s komplementarnimi ekspertizami. Razdeljen bo na štiri delovne sklope. V prvem delu (WP1) se bomo osredotočili na integrativno analiza kliničnih podatkov raka materničnega vratu v okviru projekta TCGA (The Cancer Genome Atlas). Ugotavljali bomo korelacijo med izražanjem proteinov A3 in metilacijskim statusom gostiteljske in virusne DNA ter izražanjem miRNA. V drugem delu projekta (WP2) bomo uporabili modelne sisteme, ki posnemajo različne stopnje okužbe s HPV. Proučevali bomo, (i) kdaj se začnejo kopičiti mutacije APOBEC, (ii) ali se mutacije APOBEC pojavijo pred ne-APOBEC mutacijami, in (iii) koliko k tem procesom prispeva ne-editirajoča aktivnost proteinov A3. Zadnji del projekta (WP3 in 4) bo proučeval mehanizme transformacije okuženih celic HPV, ki nastanejo zaradi delovanja proteinov APOBEC. Rezultati raziskave bodo omogočili boljše poznavanje delovanja proteinov APOBEC pri onkogenezi virusov HPV, kar bo imelo potencialni vpliv tudi na razvoj kliničnih in aplikativnih raziskav drugih virusnih infekcij. Še zlasti to velja za druge majhne onkogene viruse DNA, ki so prav tako potencialna tarča delovanja proteinov APOBEC, kar se je začelo v zadnjem času intenzivno proučevati. Biostatistična analiza kliničnih podatkov bo osredotočena predvsem na biomarkerje z visokim prognostičnim potencialom. Mutacijski in metilacijski vzorci so resnično pomembni kazalci malignih sprememb pri raku materničnega vratu. Oboje bi lahko služilo kot zgodnji prognostični marker za razvoj raka na materničnem vratu pri ženskah z ugotovljeno cervikalno neoplazijo ali kot indikator za zgodnjo preventivno terapijo.
