Projekti / Programi
Uporaba inhibitorjev katepsinov B in X za izboljšanje protitumorne terapije
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| T490 |
Tehnološke vede |
Biotehnologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
katepsini, rak, tumorske matične celice, inhibitorji, tumorska rezistenca, protitumorna terapija, kemoterapija, invazija, migracija
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
36440 |
dr. Ana Mitrović |
Farmacija |
Vodja |
2018 - 2020 |
0 |
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0106 |
Institut "Jožef Stefan" |
Ljubljana |
5051606000 |
18 |
Povzetek
Učinkovitost zdravljenja raka je omejena z razvojem rezistence in s ponovnim pojavom raka. Pri heterogenih tumorjih je večina trenutno razpoložljivih terapevtskih pristopov usmerjena proti hitro delečim se diferenciranim celicam, medtem ko manjša populacija tumorskih matičnih celic (TMC) preživi in omogoča ponovni pojav tumorjev. Za premagovanje omejitev obstoječe protitumorne terapije in za podaljšanje obdobja brez ponovitve bolezni zato potrebujemo nove terapevtske pristope, ki bi bili učinkoviti tudi proti TMC.
Katepsina B in X predstavljala molekulske tarče, z regulacijo katerih bi lahko izboljšali terapijo usmerjeno tudi proti TMC. Pri raku sta ti sorodni lizosomski cisteinski karboksipeptidazi povezani z manj diferenciranim celičnim fenotipom in kot so je bilo pred kratkim pokazano, lahko spreminjajo fenotip tumorskih celic med epitelnim in mezenhimskim. Poleg tega so v večjih količinah prisotni tudi v TMC. Povečano aktivnost katepsinov B in X lahko selektivno reguliramo na več ravneh, vključno s specifičnimi nizko molekularnimi inhibitorji, ki smo jih pred kratkim razvili v naši skupini.
Predpostavljamo, da lahko inhibitorji katepsinov B in X povečajo diferenciacijo TMC in izboljšajo učinkovitost običajne kemoterapije. V predlaganem projektu bomo kombinirali selektivne reverzibilne inhibitorje katepsinov B in X z uveljavljeno kemoterapijo, usmerjeno proti diferenciranim tumorskim celicam. Ovrednotili bomo vpliv kombinacij na diferenciacijo TMC in testirali končni učinek na celično smrt in na funkcijske lastnosti tumorskih celic na in vitro modelih celične migracije in invazije ter in vivo na modelih tumorske rasti in metastaziranja. Naš predlagani projekt tako predstavlja inovativen pristop pri premagovanju omejitev obstoječe protitumorne terapije z namenom, da se izognemo rezistenci na terapijo in ponovnem pojavu raka.
Pomen za razvoj znanosti
V svetu je rak drugi najbolj razširjen vzrok smrti, njegova pojavnost pa se zaradi podaljšane življenjske dobe močno povečuje. Rak danes tako predstavlja veliko zdravstveno, kakor tudi socialno in ekonomsko breme v razvitih državah. Ne glede na hiter razvoj na področju izboljšanja učinkovitosti zdravljenja, sta ponovni pojav raka in metastaziranje še vedno glavni težavi, ki zmanjšujeta preživetje bolnikov z rakom. Zaradi tega potrebujemo nove pristope, ki bi omogočili premagovanje trenutnih omejitev. V heterogeni populaciji tumorskih celic veljajo tumorske matične celice (TMC), subpopulacija tumorskih celic, ki je najbolj odporna na obstoječo kemoterapijo, kot glavna gonilna sila za invazijo tumorjev in njihov ponovni pojav. V tem projektu se bomo posebej osredotočili na razvoj novih pristopov za doseganje terapevtskega učinka usmerjenega proti TMC. Novi močni in selektivni peptidazni inhibitorji, specifično usmerjeni proti nadizraženim peptidazam, bi bili lahko primeren dodatek h kemoterapiji pri doseganju terapevtskega odziva usmerjenega proti TMC. Ti lahko spodbujajo TMC k diferenciaciji in so bolj dovzetne za običajno protitumorno terapijo. Poleg tega lahko dodatek peptidaznih inhibitorjev k uveljavljeni kemoterapiji, zmanjša stranske učinke, saj se lahko za doseganje istega terapevtskega učinka uporabijo nižji odmerki kemoterapevtika. Poleg premagovanja omejitev rezistence na protitumorno terapijo, pričakujemo, da bodo rezultati predlaganega projekta razširili znanje o vlogi cisteinskih katepsinov v TMC in mehanizmih, povezanih z rezistenco na kemoterapijo. Rezultati tega projekta bi bili lahko pomembni tudi za bolnike, saj lahko boljša učinkovitost protitumorne terapije vodi do podaljšanja obdobja brez ponovitve bolezni in popolne ozdravitve bolnikov, kar ima pomemben vpliv na kakovost življenja, kakor tudi pozitiven ekonomski vpliv na zdravstveni sistem. Poleg tega bi bili novi rezultati lahko zanimivi za farmacevtsko industrijo za razvoj novih protitumornih zdravil in bi hkrati lahko spodbudili vstop novih zaviralcev peptidaz v klinične študije ter izboljšali razvoj novih shem zdravljenja za zdravljenje raka.
Pomen za razvoj Slovenije
Globally cancer is the second leading cause of death and its incidence is highly increasing due to prolonged lifetime. Cancer today therefore represents major healthcare as well as social and economic issue in the developed countries. Regardless rapid development to improve the effectiveness of the therapy, cancer recurrence and metastasis are still the major issues decreasing the survival of cancer patients. Thus, novel approaches are urgently needed to overcome current limitations. In the heterogeneous tumor cell population CSCs, a subpopulation of tumor cells that is the most resistant for conventional chemotherapy, are considered as the main driving force towards tumor invasion and recurrence. In this project we specifically focus on development of the new approaches to achieve therapeutic effect against CSC. New potent and selective peptidase inhibitors, specifically directed against upregulated peptidases, would be appropriate supplement to the chemotherapy in achieving CSCs directed therapeutic response. They may stimulate CSCs to differentiate and be more acceptable for conventional antitumor therapy. Moreover, addition of peptidase inhibitors to conventional chemotherapy can decrease side effects, since lower doses of chemotherapeutic could be used for the same therapeutic effect. Besides overcoming resistance to antitumor therapy, results of the proposed project are expected to significantly expand knowledge regarding the role of cysteine cathepsins in CSCs and mechanisms involved in resistance against chemotherapy. The results of this project could be important for patients since better effectiveness of antitumor therapy may lead to prolonged disease free period and complete healing of the patients with a significant impact on quality of life, accompanied also with a positive economic impact on health system. Additionally, the novel results could be of potential interest for pharmaceutical industry for development of new antitumor drugs and could also encourage entry of novel peptidase inhibitors into clinical trials as well as enhance development of novel therapeutic regimes for cancer treatment.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
