Projekti / Programi
Endokrini in genotoksični potencial inhibitorjev proteinskih kinaz: pomen za tveganja za okolje in zdravje ljudi
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.03.00 |
Naravoslovje |
Biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B200 |
Biomedicinske vede |
Citologija, onkologija, kancerologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.06 |
Naravoslovne vede |
Biologija |
protirakava zdravila; toksičnost; motilci hormonskega sistema; genotoksičnost; QSAR,
frarmacevtiki; ocena tveganja; toksikogenomika; ribe cebrice
Raziskovalci (21)
Organizacije (3)
Povzetek
Morebitna tveganja zaradi ostankov zdravil v okolju predstavljajo pomemben problem tako za okoljske zakonodajalce, kot tudi farmacevtsko industrijo. Protirakava zdravila, zaradi svojega mehanizma delovanja spadajo med zelo nevarne snovi. Njihova prisotnost v okolju lahko privede do sistemskih učinkov na okoljske združbe, medtem, ko pri izpostavljenih ljudeh lahko pride do povečane pojavnosti raka in pojava reproduktivnih napak. Inhibitorji tirozinskih kinaz (TKI) so skupina protirakavih zdravil, ki so načrtovana za ciljano zdravljenje specifičnih vrst raka pri ljudeh. Tekom zadnjih 15 let poraba teh zdravil hitro narašča, pri tem pa so podatki o njihovem pojavljanju v okolju, njihovi ekotoksičnosti ter vplivih na ljudi izjemno pomanjkljivi, kar onemogoča ustrezno oceno tveganja. V okviru projekta 7 OP EU CytoThreat smo odkrili, da TKI imatinib mesilat deluje genotoksično in vpliva na hormonski sistem, kar do sedaj ni bilo znano. Nameni predlaganega projekta so, da ocenimo porabo TKI, ki so v Sloveniji registrirani za zdravljenja raka, predvidimo pojavljanje v okolju ter ocenimo njihov genotoksični potencial ter potencial, da delujejo kot motilci hormonskega sistema. V prvi fazi bomo genotoksični potencial in potencial, da so TKI motilci hormonskega sistema predvideli s pomočjo najsodobnejših računalniških metod (QSAR in read across). V naslednji fazi bomo uporabili in vitro testni sitem z jetrnimi celicami rib cebric, da raziščemo genotoksično delovanje in E-screen MDA-kb2 and GH3.TRE–Luc teste za raziskave potencialnega hormonskega delovanja. (Eko)toksičnost izbranih TKI bomo v nadaljevanju proučevali na eksperimentalnem modelu z zarodki rib cebric (Danio rerio), ki se v toksikologiji vse bolj uveljavlja tudi za predvidevanje toksičnih učinkov pri ljudeh. Pri zarodkih rib cebric bomo za izbrane TKI določili letalne in subletalne učinke, da dobimo parametre (letalna koncentracija (LC)50, doza pri kateri ni opaženega škodljivega učinka (NOAEC)) potrebne za oceno tveganja za okolje in zdravje ljudi. Na modelu z zarodki rib cebric bomo izvedli tudi transkriptomske analize sprememb izražanja genov vpletenih v poti odziva na poškodbe DNA, metabolizma hormonov, celične proliferacije, apoptoze, spolnega razvoja in funkcij, hipotalamično-hipofizno-gonadna osi, rast in razvojno nevrotoksičnost. Namen je, da prepoznamo povezave med transkriptomskimi profili, koncentracijami in škodljivimi učinki, da bi identificirali molekularne biomarkerje izpostavljenosti in učinkov specifičnih skupin TKI, ki bodo uporabni kot diagnostični pokazatelji okoljske izpostavljenosti tej vrsti zdravil.
Rezultati projekta bodo dali nova spoznanja o potencialnih tveganjih za okolje in zdravje ljudi zaradi ostankov TKI v okolju ter objektivne argumente za priporočila in zakonodajo, ki se nanaša na varovanje zdravja ljudi in okolja. Za dosego zastavljenih ciljev projektno skupino sestavljajo partnerji z ekspernimi znanji na področjih okoljske in genetske toksikologije, genomike in bioinfromatike (NIB), toksikologije, farmakologije in in silico napovednih metodologij (FFA) ter ocenjevanja pojavljanja ostankov teh zdravil v okolju na osnovi analiz uporabe (OI).
Pomen za razvoj znanosti
Novejše raziskave (Besse in sod. 2012, Kummerer in sod., 2016) in poročila (poročilo projekta CytoThreat) so izpostavili, da so TKI, zaradi vse večje uporabe pri zdravljenju raka, kot tudi nekaterih drugih resnih kroničnih bolezni, kot so na primer avtoimune bolezni, skupina farmacevtikov, ki jih je potrebno upoštevati kot onesnažila in je potrebno oceniti njihovo pojavljanje v okolju, ekotoksičnost in potencialno nevarnost za vodne organizme in zdravje ljudi. Poleg tega lahko povečano pojavljanje v okolju pričakujemo zaradi teka, ker je nekaterim TKI, kot je na primer imatinib mesilat potekla patentna zaščita in se na trgu pojavljajo kot generična zdravila, ki so cenejša in s tem pacientom tudi dostopnejša. Projekt se ne usmerja le na intrinzične genotoksične in hormonske lastnosti teh spojin, ampak tudi na njihove učinke pri koncentracijah relevantnih za izpostavljenost v okolju. Če je ta izpostavljenost dolgotrajna, lahko privede do izginjanja občutljivih populacij vodnih organizmov, medtem, ko izpostavljenost ljudi tem snovem lahko privede do resnih zdravstvenih problemov posebno bolj občutljivih populacij, kot so nosečnice in otroci. Poleg tega bodo podatki o intrinzični genotoksični in hormonski aktivnosti, ki do sedaj za TKI še ni bila sistematično raziskana, relevantni za razumevanje in predvidevanje stranskih učinkov pri zdravljenih pacientih. Z namenom identifikacije genotoksičnega in hormonskega potenciala TKI ter identifikacijo molekularnih biomarkerjev teh učinkov na osnovi toksikogenomskih pristopov, ki do sedaj še niso bili uporabljeni v ta namen, bodo rezultat projekta diagnostična orodja za predvidevanje škodljivih učinkov takšnih onesnažil na ekosisteme in zdravje ljudi zaradi genotoksičnega in hormonskega delovanja. S pridobitvijo podatkov o toksikoloških lastnostih in ključnih toksikoloških parametrov (LC50, NOAEC) bodo rezultati doprinesli izboljšanju postopkov na znanosti temelječega ocenjevanja tveganj za okolje in zdravje ljudi.
Pomen za razvoj Slovenije
Ostanki farmacevtikov v okolju so trenutno zelo “vroča” znanstvena tema, zato lahko pričakujemo, da bodo rezultati pomembni za različne družbenike, vključno z EU zakonodajnimi telesi, farmacevtsko industrijo in tudi za javnost. Projekt doprinaša k nacionalnim in EU politikam in strategijam, ki se nanašajo na varovanje zdravja ljudi in okolja, npr. k Evropskemu akcijskemu načrtu za okolje in zdravje ter k Okoljski in zdravstveni strategiji.
V Sloveniji in v EU je zaščiti virov vode posvečena posebna pozornost, ki jo podpira Okvirna vodna direktiva (2000/60/EC). Izvajanje te direktive je odvisno od razpoložljivosti in kakovosti podatkov, ki so na voljo tistim, ki so zadolženi za upravljanje voda. Projekt bo podprl izvajanje vodne direktive s tem, da bo dal podatke o pojavljanju in učinkih TKI v vodnem okolju. Rezultati projekta bodo relevantni tudi za Direktivo o humani medicini /2004/27/EC) in lahko, v luči novih spoznanj, doprinesejo k njeni morebitni reviziji.
V okviru Evropske kemijske zakonodaje REACH bo pomemben doprinos rezultatov projekta na področju »razvoja alternativnih metod za oceno nevarnosti različnih (kemijskih) substanc« prek identifikacije, ocene in potrditve napovednega potenciala in vitro testnih sistemov za napoved dolgodobnih in vivo posledice na osnovi zgodnjih bioloških in molekularnih markerjev.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
