Projekti / Programi
Opredelitev poligenskega ozadja endokrinoloških bolezni z naprednimi tehnologijami sekvenciranja in bioinformatike
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.05.00 |
Medicina |
Reprodukcija človeka |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B660 |
Biomedicinske vede |
Pediatrija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
hiperholesterolemija, debelost, sekvenciranje naslednje generacije, epistaza, otroška populacija
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
32181 |
dr. Jernej Kovač |
Medicina |
Vodja |
2016 - 2017 |
0 |
Organizacije (1)
Povzetek
V okviru podoktorskega projekta želimo analizirati poligensko ozadje dveh različnih bolezenskih obolenj, pri katerih pristopi mendelske genetike ne uspejo razložiti celotne slike in pri tem razviti ustrezne analitske rešitve, ki bi tovrstno analizo prenesli v uporabo pri vsakodnevni klinični obravnavi bolnikov. Razumevanje poligenskih faktorjev je ključno za razumevanje nastanka bolezni in njihovih zapletov, kar je osnova za razvoj strategij boljše celostne obravnave bolnikov.
Genetske bolezni delimo v dva sklopa: mendelske bolezni in poligenske bolezni. Pri mendelskih boleznih je sprememba v enem genu dovolj za nastanek bolezni, medtem ko je pri poligenskih boleznih za razvoj bolezni potrebna ustrezna kombinacija več genetskih sprememb v različnih, neodvisnih genih [1]. Primer mendelske bolezni je fenilketonurija[2], primeri poligenskih bolezni pa so debelost [3], kardiovaskularne bolezni [4] in nevrološke bolezni [5]. Delež poligenskih bolezni je bistveno višji od mendelskih bolezni, hkrati pa opredelitev njihovih vzrokov zahteva obsežnejše količine podatkov in kompleksnejše statistične analize [1].
Tehnologija sekvenciranja DNA naslednje generacije (NGS) omogoča zajem velike količine podatkov o genetskih variantah pri posamezniku [6]. Razvoj bioinformatskih orodij pa omogoča natančnejše in boljše analize vzročnosti [7].
Debelost je eden glavnih globalnih zdravstvenih problemov [8]. Debeli otroci in mladostniki so dovzetni za razvoj zdravstvenih zapletov v odrasli dobi. Poglavitni zaplet je razvoj inzulinske rezistence in posledično sladkorne bolezni tipa 2 [9]. Asociacijske študije preko celotnega genoma (GWAS) so uspele identificirati več genov, ki lahko vplivajo na razvoj debelosti, med njimi sta glavna FTO in MC4R, ki pa razložita vzrok le manjšega deleža debele populacije [10,11]. Pereča problematika naraščanja števila debelih oseb, še posebej v mlajši populaciji, je zadosten razlog za poglobljeno analizo poligenskih vzrokov tega pojava [12].
Hiperholesterolemija (HH) je stanje povišanih vrednosti holesterola v krvi, ki za 100-krat poviša verjetnost razvoja ateroskleroze in kardiovaskularnih zapletov [13]. Prevalenca družinske HH je ocenjena na okoli 1/500. Večina bolnikov je nosilcev vzročnih sprememb v genih LDLR, APOB inPCSK9. Kljub temu pa več kot četrtini bolnikov ne moremo pojasniti bolezni s spremembami v omenjenih genih [14]. Ta skupina bolnikov predstavlja idealno populacijo za analizo poligenskih vzrokov razvoja HH. Slovenija je trenutno edina država na svetu, ki izvaja univerzalni presejalni test pri petletnih otrocih, z namenom zgodnjega ugotavljanja povišanih vrednosti holesterola[15]. Letno je v presejalno analizo vključenih med 17.000 in 20.000 otrok, od leta 2011 pa se za otroke, ki so pozitivni na presejalnem testu, izvaja tudi sistematična analiza genov LDLR, APOB in PCSK9. Identifikacija preostalih genetskih dejavnikov pri razvoju hiperholesterolemije bi olajšala in izboljšala obravnavo izpostavljene populacije.
Literatura:
1. Lvovs D et al. Acta Naturae. 2012;4: 59–71.
2. Groselj U et al. Mol Genet Metab. 2012;106: 142–148.
3. Hinney A et al. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2010;19: 297–310. 6
4. Sasidhar MV et al. Indian Heart J. 2014;66: 663–671.
5. Wray NR et al. J Child Psychol Psychiatry. 2014;55: 1068–1087.
6. Xuan J et al. Cancer Lett. 2013;340: 284–295.
7. Greene CS et al. J Cell Physiol. 2014;229: 1896–1900.
8. King BM Am Psychol. 2013;68: 88–96.
9. Park MH et al. Obes Rev Off J Int Assoc Study Obes. 2012;13: 985–1000.
10. Winter Y et al. Vitam Horm. 2013;91: 29–48.
11. Valette M et al. Int J Obes 2005. 2013;37: 1027–1035.
12. Hebebrand J et al. Dtsch Ärztebl Int. 2013;110: 338–344.
13. Scientific Steering Committee. Atherosclerosis. 1999;142: 105–112.
14. Goldberg AC et al. J Clin Lipidol. 2011;5: 133–140.
15. Kusters DM et al. Arch Dis Child. 2012;97: 272–276.
Pomen za razvoj znanosti
Objavljeni rezultati so pomembno prispevali k razumevanju etiologije inzulinske rezistence pri debeli otroški populaciji. Te rezultate smo uspešno objavili v pomembnih znanstvenih revijah iz ciljnega področja (International Journal of Obesity, Pediatric Obesity in Pediatric Diabetes). Vse tri revije so med pomembnejšimi revijami iz svojega področja. Identifikacija novih genetskih kandidatov (DEPTOR in PYGB) omogočata prihodnje delo na mehanizmih debelosti in inzulinske rezistence, ki jih regulirata ter potencialni razvoj farmakoloških učinkovin, ki bi ciljano vplivale na omenjena gena in morebiti zavrle razvoj neugodnih kliničnih zapletov debelosti. Opredelitev pojavnosti od MC4R odvisne debelosti je pomembna iz gledišča ustrezne klinične obravnave in razvoja ustreznih diagnostičnih algoritmov primernih za obravnavo otrok z izrazito prekomerno telesno težo. Analiza genetskega ozadja HH razkriva pomembno vlogo genetskih variant pri razvoju dislipidemij. Poznavanje tega ozadja pa je pomembno za zniževanje tveganja za razvoj srčno-žilnih zapletov pri rizični populaciji in morebitni razvoj tarčnih učinkovin, glede na genetsko etiologijo bolezni, kot se je izkazalo pri od PCSK9 odvisni hiperholesterolemiji. Hkrati opisani rezultati predstavljajo dobro izhodišče za prihodnje raziskovalne projekte.
Pomen za razvoj Slovenije
Izrazito prekomerna telesna teža otroške populacije predstavlja resen javnozdravstveni problem, ga je potrebno ustrezno nasloviti. Poleg interventnih ukrepov, ki direktno naslavljajo neustrezno telesno težo posameznika, je pomembno tudi poznavanje morebitnega genetskega ozadja izražene debelosti, saj to vodi do bolj tarčne obravnave posameznika. Opredelitev pojavnosti od MC4R odvisne debelosti pomembno prispeva, k razvoju ustreznih kliničnih protokolov za obravnavo debelih bolnikov. Razvoj ustreznih laboratorijskih postopkov pa bo izboljšal diagnostiko rizične populacije otrok s prekomerno telesno težo. Prav tako bo pozitivno na klinično obravnavno vplivalo poznavanje ostalih faktorjev tveganja npr. razmerja med obsegom pasu in višino bolnika, pojavnostjo rizičnih alelov v genih DEPTOR in PYGB, kar bo omogočalo ustrezno startifikacijo rizične populacije in tarčo obravnavo posamezika. Del teh dognanj se je že prenesel v prakso. Postavitev ustreznih postopkov hitre genetske diagnostike otrok s pozitivnimi rezultati presejalnega testiranja za visok holesterol omogoča tarčno obravnavo tako otrok, kot tudi njihovih staršev in ostalih svojcev, saj se HH pogosto prenaša po družini. Tako smo uspešno vzpostavili neke vrste povratno kaskadno testiranje svojcev pozitivnega otroka, kar omogoča identifikacijo tudi tistih bolnikov s HH, ki so že izven starostnega obdobja, ko bi bili lahko deležni zgodnjega testiranja na holesterol. Večina rezultatov izvedenega podoktorskega projekta bo oz. je že pozitivno vplivala na klinično prakso v Sloveniji. Dodatno pa smo z vključitvijo v mednarodno sodelovanje utrdili svoj mednarodni položaj in vzpostavili pomembne povezave, ki bodo omogočale tudi prihodnjo rast slovenske znanosti. Nenazadnje pa tudi same objave in prispevki pozitivno vplivajo na prepoznavnost slovenske znanosti v svetu.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
